322例非小细胞肺癌骨转移临床特点及治疗的回顾性分析

郭庆志 吴梅娜 安彤同 赵军 段建春 王志杰 王书航 王洁

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,2012年中国肿瘤登记年报显示:肺癌发病率及死亡率分别为53.57/10万和45.57/10万[1],且发病隐秘,不易早期诊断,确诊时50%为晚期,骨是非小细胞肺癌(nonsmall cell lung cancer, NSCLC)主要的血循转移部位之一.骨转移后的骨相关事件(skeletal related events, SRE)严重影响患者生活质量和生存期[2,3].骨转移早期诊断对于预防和治疗SRE具有重要的意义.骨发射单光子计算机断层扫描(emission computed tomography, ECT)是最常用的筛查骨转移的方法,但是其假阳性率较高.X线特异性高、操作简单、能基本显示骨质密度变化且费用低廉,可对其他影像检查发现的骨质异常进行进一步确认,但其敏感性低.计算机断层扫描(computed tomography, CT)可以显示骨骼的细微结构,为ECT阳性患者的确诊性检查,以明确是否有骨破坏、并了解破坏程度.磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)诊断骨转移的敏感性和特异性均高,显示骨髓和软组织解剖清晰,诊断脊柱神经压迫症状时有优势.本研究回顾性分析了我科连续收治的600例NSCLC患者,总结肺癌骨转移的规律及诊断治疗经验.

1 材料及方法

1.1 研究对象 以北京大学临床肿瘤学院胸部肿瘤内科2006年1月-2011年12月连续收治的600例NSCLC患者为研究对象.入选标准:①病理或细胞学检查确诊为NSCLC;②肿瘤-淋巴结-转移(tumor-node-metastasis,TNM)分期为IV期;③美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)≤2;④完成全面分期检查(胸部CT、ECT、腹部B超、脑核磁或CT等).排除标准:①双重癌或多重癌;②ECOG≥3;③无病理诊断;④未完成分期检查.患者的一般特征见表1.

1.2 方法 600例患者均在治疗前行ECT,对显示浓聚部位进行CT/MRI/X线检查,部分患者行局部组织穿刺活检获得病理诊断.骨转移的确诊标准为[4]:①临床或病理诊断肺癌,骨病变活检符合肺癌转移;②肺癌病理诊断明确,具有典型的骨转移影像学表现.排除标准:CT或MRI未见骨质破坏且随访6个月仍未见骨质破坏.确诊骨转移的患者定期行实验室监测血钙等,监测SRE的发生时间(包括高钙血症、严重骨痛需要放疗、压迫脊髓、病理性骨折等),予双磷酸盐治疗(帕米磷酸二钠或唑来磷酸),同时对症止痛治疗.全身治疗以含铂双药化疗为主.疗效评价以实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)为准,生存期以治疗首日至死亡日期为准,以月计.

1.3 统计学方法 数据采用SPSS 16.0统计软件包进行处理,定性数据以百分比表示,计数资料采用χ2检验,Kaplan-Merier法绘制生存曲线,Log-rank法进行差异分析,P<0.05为差异具有统计学意义.

2 结果

2.1 ECT与CT/MRI/X线结果的比较

2.1.1 ECT的敏感性与特异性 600例患者中有442例ECT阳性,确诊骨转移322例,其中315例为ECT阳性同时CT/MRI/X线发现明确骨质破坏而确诊,7例ECT阴性患者因CT/MRI/X线发现骨质破坏而确诊,127例ECT阳性患者随访6个月仍未发现骨质破坏及转移症状而除外骨转移.ECT敏感性为97.83%,特异性为54.32%,准确性为77.66%,漏诊率为22.33%,假阳性率为28.73%,假阴性率为 4.43%.见表2.

2.1.2 ECT浓聚灶数目与与影像学诊断关系 ECT显示1个-2个浓聚灶和3个以上病例数分别是63例和252例,通过影像学证实率分别是50.79%(32/63)和80.56%(203/252)(χ2=23.562, P<0.001),两组有统计学差异.见表3.

2.2 NSCLC骨转移的临床特点 2例骨转移患者中症状的有无,是否多脏器转移的例数统计学无明显差异.骨转移部位(承重骨转移、扁骨转移),骨转移的类型(溶骨性骨转移、成骨性骨转移、混合型转移)例数上有统计学差异.脊柱为NSCLC骨转移最常见的部位,其次为骨盆、股骨、肋骨、胸骨.见表4.

2.3 SRE的发生率 208例患者出现了SRE,严重骨痛而放疗(188例,90.38%)为最常见的SRE,高钙血症发生率最低(4例,1.92%).见表5.(骨痛需要放疗的SRE定义:①非承重骨的骨转移,伴骨痛(VAS≥4分),经中度止痛药无效而接受放疗属于SRE;②承重骨骨转移,伴疼痛(VAS≥4分),接受放疗属于SRE.

2.4 骨转移的治疗情况 骨转移的治疗是在全身治疗的基础上辅以双磷酸盐、局部放疗、对症止痛治疗及针对病理性骨折和脊髓压迫的姑息手术治疗.详见表6.

2.5 生存情况

2.5.1 生存情况 322例患者中,6例失访,失访率为1.86%,至末次随访日176例患者死亡,140例生存.发生骨转移后的1年生存率为40.99%, 中位生存期为12.90个月.骨转移后无或SRE者的1年生存率分别44.75% vs 36.17%,中位生存期为14.74个月 vs 12.25个月(χ2=5.268,P=0.022), 二者有统计学差异.见图1.

表 1 600例NSCLC患者临床特点Tab 1 Clinical characteristic of 600 patients with NSCLC

表 2 ECT的敏感性及特异性Tab 2 Sensitivity and specificity of ECT

表 3 ECT阳性浓聚灶数与不同诊断方法对骨转移确诊的比较Tab 3 The relationship of positive sites of ECT and bone metastases diagnosis with different methods

2.5.2 单因素分析结果 病理类型、骨转移数量、是否合并其它部位转移、是否出现SRE、双磷酸盐治疗、局部姑息放射治疗、无症状骨转移、承重骨有无转移与预后相关.

2.5.3 Cox多因素回归分析 患者病理诊断非腺癌(RR=1.123, P=0.018),骨转移病灶数少于3个(RR=1.366, P=0.046),单纯骨转移(RR=1.497,P=0.008)为有益于生存期的预后因素(P<0.05).见表7.

表 4 NSCLC骨转移的特点Tab 4 The characteristic of bone metastases in NSCLC

表 5 NSCLC骨转移SRE发生情况表Tab 5 SRE in NSCLC with bone metastases

3 讨论

骨转移的发生率与原发癌的病理类型有关.本组观察到骨转移患者中病理类型是腺癌的最多,为52.17%(168/322),其次是鳞癌32.30%(104/322).肺癌易发生骨转移的原因是:肺循环的血流丰富,脱落的肿瘤细胞易随血流进入肺循环和体循环到达全身骨骼系统;椎体、骨盆及肋骨等富含具有造血功能的红色骨髓,血流丰富,且毛细血管丰富,癌细胞易于定植而发生转移.肺腺癌多发生于肺边缘的杯状细胞或黏液细胞,向管外生长,易发生早期转移及侵犯血管淋巴管,继而发生全身转移;同时肺腺癌易出现局部侵犯累及肋骨及胸椎,是本组患者腺癌发生骨转移多的主要原因[3].根据骨转移发生率高低排序,骨转移好发部位如下:脊柱、骨盆、股骨、肋骨、胸骨,与文献[4-7]报道相似.

《肺癌骨转移诊疗专家共识(2014版)》[4]将ECT作为初筛手段.因其为非特异性的骨骼显像方法,灵敏度高,但特异性低,尤其是孤立性病灶,需排除骨代谢疾病及陈旧性骨病.本组ECT示1个-2个浓聚灶者和大于或等于3个浓聚灶者,经CT/MRI证实率分别为:50.79%(32/63)和80.56%(203/252).经Pearson卡方检验,两组有统计学差异(χ2=23.562, P<0.001).通过本组数据分析显示ECT敏感性为97.82%,特异性为54.32%,准确性为77.66%,漏诊率为22.33%,假阳性率为28.73%,假阴性率为4.43%.与高等[8]报道的结果一致.提示在ECT显示大于或等于3个以上浓聚灶者确诊骨转移的几率远远高于ECT显示2个以下浓聚灶的患者.因此对于ECT显示为1个-2个病灶者,进一步行CT/

MRI等检查,并结合临床做出骨转移诊断尤为重要,以减少假阳性.本组7例ECT阴性患者,因有临床症状而行影像学检查证实骨转移,提示ECT作为骨转移的初筛手段,虽有较高的灵敏性,但亦有假阴性可能.此时骨转移病灶可能为溶骨性破坏,故不能通过反映骨盐代谢程度的ECT检测得到阳性诊断.因此临床上对具有固定疼痛部位的患者,尽管ECT阴性,亦应考虑对相应部位进行CT/MRI/X线,甚至PET-CT检查,以减少ECT的假阴性发生率.

表 6 NSCLC骨转移的治疗Tab 6 Therapy of bone metastases in NSCLC

表 7 Cox回归变量表Tab 7 Cox proportional hazards regression model multivariable analysis

图 1 SRE与生存期的关系Fig 1 Relationship of SRE and survival time

NSCLC骨转移患者发生SRE将极大的降低生活质量,缩短生存期.Tsuya等[7]报道:SRE明显缩短肺癌骨转移患者生存时间.本回顾性研究显示无SRE的患者生存期长于发生SRE者[1年生存率分别为44.75%(non-SRE)vs 36.17%(SRE);中位生存期分别为14.74个月vs 12.25个月(P=0.022)],双磷酸盐治疗可以改善生活质量,减少SRE发生,延长生存期[6,9].Cox回归分析显示:病理组织学非腺癌、骨转移病灶数少于3个、单纯骨转移是NSCLC骨转移的独立预后因素.无SRE发生者,Exp(B)=1.502,P=0.112.因统计设计中P<0.05为入选标准,因此未成为独立预后因素.已呈现成为独立预后因素的趋势,尚需增加病例资料,进一步证实.

近年来,通过对骨标志物的研究发现,多种实体瘤骨转移治疗前骨标志物的升高,与SRE发生率升高,生存期降低有关,可以作为预测疗效的标志之一;根据骨标志物的水平进行个体化治疗的临床实验正在进行中.这些骨标志物包括:尿NTX、血清BALP、LDH和OPN(Osteopontin)等[10,11].NTX升高与SRE发生的风险呈正相关,NTX升高者骨转移进展和死亡风险是正常者的2倍,而且使用唑来磷酸可以降低35%的危险度[9].81%的NTX升高的乳腺癌患者,使用唑来磷酸后降为正常;血清LDH的升高亦是乳腺癌骨转移进展和生存的重要预后指标,基线血清ALP小于正常值高限及经唑来磷酸治疗后ALP降至正常值高限以下者预后较好[12,13].大部分骨转移患者化疗及双磷酸盐治疗前后,LDH和ALP发生改变,提示此两项标志物可能反映骨转移治疗疗效,值得进一步探讨.本组患者未行相关检测.双磷酸盐治疗可以有效抑制破骨细胞活性,控制溶骨性骨破坏从而达到止痛,减少SRE的发生的作用[14-16].

综上所述,本研究通过大样本回顾性分析显示肺腺癌骨转移发生率高,常见转移部位为脊柱、骨盆.ECT异常浓聚灶数目与转移确诊有关,出现SRE的患者生存期短于未发生SRE者.Cox回归分析显示:病理组织学非腺癌、骨转移病灶数少于3个、单纯骨转移是NSCLC骨转移的独立预后因素.