抗类风湿性关节炎新药的研究与开发进展

杜海洲

（解放军医学图书馆，北京100039）

·综述与专论· REVIEW AND MONOGRAPH

抗类风湿性关节炎新药的研究与开发进展

杜海洲*

（解放军医学图书馆，北京100039）

依据美国药物研究与生产商协会 (PhRMA) 发布的报告和临床试验数据库（clinicaltrials.gov）与相关新药数据库的数据，对2014年进入II～Ⅲ期临床试验或获批的用于治疗类风湿关节炎的34个候选新药的临床研发情况进行统计分析，着重将其中进入III期临床试验或获批的9个药物分为化学合成的、生物学原创的和仿制生物学的缓解病情类抗风湿药物以及治疗性疫苗等类别进行综述。

抗类风湿性关节炎药物；缓解病情类抗风湿药物；治疗性疫苗

类风湿关节炎（RA）是关节炎家族中最严重的一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病，滑膜炎持续反复发作可导致关节软骨和骨的破坏以及关节功能障碍，甚至致残。对于RA的治疗，尽管已有一些疗效较好的药物，但迄今尚无能治愈的药物和疗法，目前的药物治疗目标是减少关节的炎症和疼痛，使关节功能最大化，并防止关节破坏和致残。然而，仍有许多RA患者对已获批上市的抗RA药物不敏感，尚存在着疾病恶化的风险，亟待更具疗效的新药开发与应用。因此，药物学家和生物药学家一直在努力探索和研究新型抗RA药物，以更有效地减轻或缓解RA患者的症状。

据对美国药物研究与生产商协会（PhRMA）发布的报告及相关新药数据库的数据统计，2014年进入Ⅰ～Ⅲ期临床试验或已递交新药申请( NDA)和获批的用于治疗RA及其相关疾病的药物有55个[1]，而进入Ⅱ～Ⅲ期临床试验或获批的就有34个（见表1），其中，进入Ⅱ期临床试验的有25个（占总数的45.5%），进入Ⅲ期临床试验或获批的有9个（占总数的16.4%）。按照缓解病情类抗风湿药物（DMARD）的分类[2]，在进入Ⅱ期临床试验的25个药物中，除瑞士诺华制药公司开发的产品QAL964其类型不详外，有化学合成DMARD(sDMARD)和生物学DMARD(bDMARD)各12个；在进入Ⅲ期临床试验或获批的9个药物中，除美国免疫反应生物制药公司开发的RA治疗疫苗IR-501（Ravax™）外，有2个 sDMARD，生物学原创DMARD (boDMARD)和仿制生物学DMARD (bsDMARD)各3个。限于篇幅，本文按分类仅对进入Ⅲ期临床试验或获批的9个候选RA治疗新药进行分析和介绍。

表1 2014年进入Ⅱ～Ⅲ期临床试验或获批的候选RA治疗新药Table 1 The candidate drugs for the treatment of RA entering phaseⅡ- Ⅲ clinical tials or receiving approval in 2014

续表1

1 化学合成DMARD

sDMARD，如常用的羟氯喹、来氟米特（leflunomide, Arava®）、米诺环素和甲氨蝶呤（MTX）等及其组合应用主要是作用于T细胞，抑制免疫系统，其目标是控制关节炎症的发展。2014年进入Ⅲ期临床试验或递交NDA的候选RA治疗新药中，此类药物，如德国Medac制药公司（Medac GmbH）设在美国的分公司开发的MTX皮下自动注射笔Rasuvo™于2014年7月14日获得美国FDA批准，用于治疗RA、多关节型青少年特发性关节炎(pJIA)和银屑病[3]，而美国礼来制药公司与Incyte制药公司合作开发的选择性口服生物可利用JAK1/JAK2抑制剂巴瑞替尼目前正处Ⅲ期临床试验阶段。

1.1 Rasuvo™

MTX用于临床治疗RA，已有30多年历史。长期、中期和短期小剂量临床治疗研究表明，MTX起效慢，但能明显缓解关节炎症状，降低急性反应。因此，该药仍然是临床上治疗RA的最常用药物，并且美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）将其推荐为治疗RA的一线用药。但是，对于某些RA患者（尤其是在用药剂量较大时）来说，口服MTX的吸收差异很大，且其生物利用度也不一致。于是，Medac制药公司开发出MTX皮下自动注射笔Rasuvo™。该公司在18-55岁的健康志愿者中进行的本品相对生物利用度研究中发现，与口服同等剂量MTX相比，使用本品注射7.5、15、22.5和30 mgMTX的受试者其血药浓度-时间曲线面积（AUC）分别增加35%、49%、51%和68%[4]。本品剂量规格多达10种，从7.5 mg 到30 mg，按2.5 mg递增，每周注射1次，注射时几乎无疼痛， 且生物利用度显著提高。对于常用MTX的RA患者而言，本品无疑将给他（她）们带来更大的治疗便利。

1.2 巴瑞替尼

巴瑞替尼为一种可选择性抑制JAK1和JAK2的新型和高效小分子药物，能抑制IL-6和IL-23等多种炎性细胞因子的细胞内信号传导。在对本品缓解RA症状程度进行临床、组织学和放射学评价以及大鼠佐剂性关节炎模型试验中发现，本品能抑制JAK1/ JAK2，但不抑制JAK3，且均可产生显著疗效。此外，本品对多种关节炎小鼠模型也有效，且不会抑制体液免疫或引起血液系统不良反应。这些研究数据表明，巴瑞替尼对JAK1和JAK2的部分抑制作用，足以产生对自身免疫疾病模型的显著活性。

礼来制药公司与Incyte制药公司在对301名MTX治疗无效的中度至重度RA患者进行为期24周的随机、双盲、安慰剂对照的巴瑞替尼Ⅱb期临床试验中，将受试者按2∶1∶1∶1∶1的比例随机分为安慰剂组及巴瑞替尼1、2、4和8 mg剂量组，每日给药1次，持续12周，其主要目标是通过比较巴瑞替尼4和8 mg的2个剂量组与安慰剂组受试者产生ARC20反应的比例，评价巴瑞替尼的疗效。结果，在治疗12周时，与安慰剂组41%的ACR20反应率相比，巴瑞替尼4和8 mg剂量组的ACR20反应率分别为75%和78%，2个剂量组综合ACR20反应率为76%（P≤0.001）；另外，依据28个关节疾病活动度- C反应蛋白评分(DAS28- CRP)进行的疗效评价显示，与安慰剂组4%的病情缓解率相比，巴瑞替尼4和8 mg剂量组的病情缓解率分别达37%和22%，且其大多数不良反应都是轻微的，本品耐受性良好[5]。该项试验从12周起到24周，将原先安慰剂组或巴瑞替尼1 mg剂量组的受试者随机分入巴瑞替尼4 mg(qd)剂量组或2 mg(bid)剂量组，而原先巴瑞替尼2、4和8 mg剂量组的受试者仍用原剂量治疗。结果，在治疗24周后，巴瑞替尼2、4和8 mg剂量组中分别有63%、78%和73%的受试者达到ACR20，而4 mg剂量组在治疗12周时ACR20反应率为75%[6]。这些研究结果表明，使用巴瑞替尼治疗12周时的疗效在治疗24周时仍能继续保持或有所提高。

随后，这两家制药公司对在巴瑞替尼Ⅱb期临床试验中24周疗效明显的212名RA患者中的201人，继续进行巴瑞替尼治疗[4 mg (n=108) 或8 mg(n= 93)，qd]的扩展试验达52周，而且，在治疗28周或32周时，如果4 mg剂量组受试者出现6个以上的触痛点或关节肿胀，可将其剂量增加到8 mg。结果，52周时，受试者中71%达到ACR20，49 %达到ACR50，27%达到ACR70，表明受试者在24周时达到的疗效在52周时仍能保持或有所提高；且巴瑞替尼的安全性是可接受的，其不良反应也是可直接控制的[7]。目前两家公司正在对巴瑞替尼用于治疗RA患者进行多项Ⅲ期临床试验，例如：于2012年11月启动的旨在评价4 mg巴瑞替尼对中度至重度RA患者的疗效是否优于安慰剂的Ⅲ期临床试验(NCT01721057)预计于2014年12月完成，于2012年11月启动的旨在比较巴瑞替尼单用与和MTX联用疗效的Ⅲ期临床试验(NCT01711359)预计于2015年8月完成，于2012年10月启动的旨在评价巴瑞替尼疗效的Ⅲ期临床试验(NCT01885078)预计于2015年9月完成。

2 生物学原创DMARD

自1998年依那西普（Enbrel）获得美国FDA批准用于治疗RA以来，boDMARD成为治疗RA的一类新型药物。这类药物为遗传工程药物，具有类似人体免疫系统的作用，可干扰导致或加重炎症的生物物质，以减轻炎症。这类新型生物药可特异性影响导致关节炎和RA的异常免疫系统，因此有助于缓解RA症状。2014年进入临床试验或递交了NDA的候选RA治疗新药中，法国赛诺菲制药公司与美国Regeneron制药公司合作开发的全人源化单抗sarilumab、瑞士诺华制药公司开发的人源化单抗司库奴单抗和美国杨森生物技术公司开发的一种人源化单克隆IgG1kappa抗体sirukumab等均已进入Ⅲ期临床试验。

2.1 Sarilumab

Sarilumab（又称SAR153191和REGN88）是采用Regeneron制药公司的VelocImmune®抗体技术开发的第1种针对IL-6R复合体α亚单位的全人源化单抗，为一种高亲和力的皮下注射用IL-6特异性抑制抗体，能阻止IL-6与其受体结合并干扰所生成的细胞因子介导的炎症信号，且无补体依赖或抗体依赖性细胞介导毒性。

赛诺菲制药公司和Regeneron制药公司在306名中度至重度RA患者中进行的旨在考察sarilumab与MTX联用疗效的随机、双盲、安慰剂对照、多中心、多剂量Ⅱb期临床试验结果显示，在治疗12周后，和安慰剂+MTX组46.2%的ACR20反应率相比，与MTX联用的sarilumab最大剂量(150 mg，每周1次)组的ACR20反应率明显更高，达72.0% (未经修正，P=0.0203)，且150 和200 mg 剂量(2周1次)组的ACR20反应率也分别达67%(未经修正，P=0.0363)和65%(未经修正，P=0.0426)，而大于或等于150 mg剂量(2周1次)组受试者在用药间隔期间还出现体内C反应蛋白水平降低，但未恢复到正常水平；另外，感染是该项试验中最常见的不良反应，但均不严重[8]。提示，sarilumab与MTX联用，可缓解中度至重度RA患者的症状。

这2家公司将sarilumab与MTX联用治疗1 197名MTX治疗无效的中度至重度RA患者的Ⅲ期临床试验已完成，并达到所有3项主要终点指标的预期。在该项试验中，受试者被随机分为均与MTX联用的sarilumab 150和200 mg剂量组以及安慰剂组（sc，2周1次），结果显示，与安慰剂组相比，sarilumab两剂量组受试者症状均出现具有统计学意义的显著改善(P＜0.000 1)；在身体功能恢复方面，连续用药16周后，sarilumab 150 和200 mg剂量组与安慰剂组受试者的健康评价调查问卷-残疾指数（HAQ-DI）评分分别改善了0.53、0.55与0.29，具有统计学显著意义；24周时，依据ACR20指标，sarilumab 150和200 mg剂量组受试者的RA症状缓解率分别为58%和66%，而安慰剂组仅为33%，且两剂量组中有受试者甚至达到ACR70，症状得到更大缓解；52周后， sarilumab 150 和200 mg剂量组与安慰剂组受试者的Heijde修订夏普影像学总评分(mTSS)分别为0.90、0.25与2.78分，且sarilumab 200 mg剂量组受试者的影像学评分较安慰剂组受试者降低约90%，可见，sarilumab与MTX合用能抑制RA患者关节损伤的恶化[9]。基于该项试验结果，赛诺菲制药公司与Regeneron制药公司准备在其他3项Ⅲ期临床试验完成后向美国FDA和欧洲药品管理局(EMA)递交新生物药申请。

目前两家公司正在进行4项Ⅲ期临床试验，进一步考察sarilumab单用或与其他药物合用治疗RA患者的疗效。其中一项为将sarilumab与其他DMARD药物联合治疗对抗肿瘤坏死因子(Anti-TNF)药物治疗无效或不能耐受的522名RA患者的Ⅲ期临床试验（NCT01709578），其主要和次要目标分别是评价此联用疗法在治疗24周和12周时减轻RA症状的效果和改善患者身体功能的程度等，预计完成时间为2015年3月；另一项为sarilumab单用治疗120名RA患者的Ⅲ期临床试验（NCT02121210），其主要和次要目标分别是主要目标是评价sarilumab对RA患者的免疫原性和安全性等，预计于2015年7月完成。

2.2 司库奴单抗

司库奴单抗是一种可与人IL-17 A高亲和力和选择性结合并导致细胞因子中和的全人源化免疫球蛋白(Ig)- G1κ单抗[10]。IL-17 A是一种由T辅助(Th)细胞产生的促炎性细胞因子，胶原诱导小鼠关节炎模型研究发现，其过度表达可加速滑膜炎的产生和严重程度，且影像学分析表明，其能加快骨侵蚀，而用可溶性IL-17 受体融合蛋白阻断内源性IL-17A，则可抑制关节炎的发展和骨损伤[11]。人RA滑膜和移植骨模型研究显示，IL-17A可加快胶原退化和骨吸收，并阻止胶原的合成与骨形成[12]。诺华制药公司在对237名用DMARD或生物药治疗无效的RA患者使用司库奴单抗、进行为期1年的有效性和安全性评价的一项Ⅱ期临床试验中，将受试者随机分成司库奴单抗25、75、150和300 mg剂量组以及安慰剂组，均皮下注射给药，每月1次。结果，有174名司库奴单抗受试者完成了这项为期52周的试验，且那些在治疗16周时即产生ACR20和DAS28-CRP反应的受试者到52周时仍能持续产生疗效反应；在治疗16周时，库奴单抗25、75、150和300 mg剂量组以及安慰剂组的ACR20反应率分别为34%、47%、47%、54% 及36%；尽管该项试验的主要疗效指标——16周各司库奴单抗剂量组的ACR20反应率未达到预期值，但在次要指标方面，司库奴单抗150 mg剂量组在16、24和52周时的ACR50反应率分别为45%、 50%和55%，且该组受试者达到EULAR缓解标准的比例从16周时的12%到24周时提高到30%，到52周时则更是提高到40%；此外，与安慰剂组相比，各司库奴单抗剂量组受试者的相关临床症状指标也有所降低，例如在16周时DAS28-CRP评分小于或等于2.6者为25%，而到52周时则达40%[13]。该项Ⅱ期临床试验结果表明，司库奴单抗值得进一步进行Ⅲ期临床试验。

2.3 Sirukumab

Sirukumab是一种人抗细胞IL-6的单克隆IgG1kappa抗体，可高亲和力和特异性地与IL-6结合，从而抑制IL-6介导的作用[14]。IL-6在RA的发炎过程中是一个关键的介体，并在RA患者的血清、滑膜组织和滑膜液中呈高水平[15]，因此，它是研究RA新疗法的极有吸引力的靶标。

目前杨森生物制剂公司已对sirukumab启动4项Ⅲ期临床试验。其中有两项是与英国葛兰素史克制药公司合作开展，第一项试验名为SIRROUND-T（NCT01606761），是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行临床试验，受试者主要是已接受TNF-α治疗但疗效不佳或不能耐受的RA患者，主要目标是评价受试者注射本品后减轻RA症状的效果，预计于2016年4月完成；第二项试验名为SIRROUND-D（NCT01604343），也是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行临床试验，受试者则是已接受DMARD治疗但疗效不佳的RA患者，主要目标是评价受试者注射本品后减轻症状的效果和对RA抑制的影像学变化，预计于2016年7月完成。此外，日本杨森制药株式会社正在与英国葛兰素史克制药公司合作开展针对120名MTX或柳氮磺胺吡啶 (SSZ)治疗无效的日本中度至重度RA患者的一项sirukumabⅢ期临床试验（NCT01689532），预计到2015年5月完成。而且，杨森研究与开发公司在狼疮性肾炎患者中进行的sirukumab Ⅱ期临床试验已完成。

3 仿制生物学DMARD

生物仿制药(biosimilars或follow-on biologics)是指在质量、安全性和疗效上与已获准上市且专利保护期届满的原创生物药具有相似性的生物药[16]。近年来全球生物药市场快速增长，许多重磅炸弹级药物都是生物药，例如在2013年全球最畅销的10种药物中有7种是生物药[17]。与此同时，一些重磅炸弹级原创生物药的专利保护期已经或将在近几年到期，因此许多制药公司转向开发生物药和生物仿制药。在2014年进入Ⅲ期临床试验或递交了NDA/ BLA的9种药物中，有3种为bsDMARD。

3.1 仿制阿达木单抗

阿达木单抗（修美乐®）是美国雅培制药公司开发的一种人TNF特异性重组IgG1单抗，为抗TNF-α的人源化单抗[18]。像英夫利西单抗和依那西普一样，阿达木单抗可与TNF-α结合，防止其激活TNF受体。该单抗最初于2002年12月由美国FDA批准用于治疗中度至重度RA，随后的一些临床试验又证实其对其他自身免疫性疾病也有效，因此美国又于2005年批准其用于治疗银屑病关节炎(PsA )、于2006年批准其用于强直性脊柱炎(AS)、于2007年批准其用于中度至重度克罗恩病( CD)、于2008年分别批准其用于中度至重度斑块型银屑病(Ps)和中度至重度幼年特发性关节炎(JIA)等适应证。

事实上，阿达木单抗是治疗RA最成功的生物制剂之一。依据国际医药市场信息咨询公司IMS Health对2013年全球药品销售额的排序，该单抗的销售额最高，超过100亿美元，但是其专利保护期在美国到2016年12月、在中国到2017年2月和在欧洲到2018年4月均将届满。因此，美国辉瑞制药公司、安进制药公司，德国勃林格殷格翰制药公司等国际上的一些大型仿制药制药公司都瞄准了阿达木单抗的丰厚市场利润，相继开始研发仿制阿达木单抗。例如，安进制药公司于2013年10月在526名中度至重度RA患者中开始一项Ⅲ期临床试验（NCT01970475），以原创阿达木单抗作对比，评价仿制阿达木单抗的有效性和安全性，而且于2014年4月又启动一项在425名中度至重度RA患者中进行的Ⅲ期临床试验（NCT02114931），旨在评价仿制阿达木单抗的远期安全性和有效性。这两项Ⅲ期临床试验目前正在进行之中，预计前者到2015年8月完成，后者到2017年2月完成。

3.2 仿制依那西普

《圣经》中记载了神让摩西、亚伦对埃及法老王实施血水灾、青蛙灾、虱子灾、苍蝇灾等十大灾难惩治法老王，十种灾害。其中虱子荣列其中，神使尘土变成虱子，天性喜好洁净的埃及人苦受虱子之苦，埃及法老受到了上帝的惩罚。后来在西方世界中虱子就成了一些不好事物的代名词。当然这也与我们日常生活中的习惯是一致的，虱子不管在何种场合都是令人讨厌的小生物。

依那西普( Enbrel)是由美国原Immunex生物制药公司（2002年被安进制药公司收购）开发并于1998年 11月 5日获准用于治疗 RA的TNF抑制剂，是一种可溶性炎性细胞激酶，通过抑制TNF而发挥治疗自身免疫性疾病的作用。该药最早于2000年2月获EMA批准，并先后获准用于治疗RA、多关节型JIA、PsA、AS和银屑病等。其专利保护期在欧盟将于2015年2月到期，而在美国应在2012年底到期，但安进制药公司与2012年11月22日宣布该药的专利保护期延长到2028年[19]。而且，该药2013年的销售额为89亿美元，与2012年同比增长8.5%，是全球销售额最大的生物药之一，所以也成为全球生物仿制药制药公司竞相开发的仿制产品之一。据估计，全球制药公司开发的依那西普仿制药约有27种之多。其中，中国上海中信国健药业股份有限公司开发的仿制依那西普（益赛普，规格：12.5毫克/瓶）与2010年4月获得批准上市，销往哥伦比亚的商品名为Etanar®；印度西普拉有限公司2013年4月在本国首次上市了由其开发的仿制依那西普 (Etacept®)；韩国韩华化学公司与美国默克制药公司合作开发的仿制依那西普（HD203）则于2013年在韩国获得批准上市。另外，进入Ⅲ期临床试验的依那西普仿制药产品还有中国台湾永昕生物医药股份有限公司（Mycenax Biotech Inc）开发的TuNEX®（目前正在韩国和日本进行Ⅲ期临床试验）和美国Coherus生物科学公司开发的CHS-0214（正在486名RA患者中进行Ⅲ期临床试验）等。

3.3 仿制利妥昔单抗

利妥昔单抗（Rituxan®/MabThera®）是由美国原艾迪制药公司[IDEC Pharmaceuticals, Inc.，现为百健艾迪生物制药公司(Biogen Idec, Inc)]开发的一种抗免疫系统B细胞表面CD20蛋白的嵌合鼠/人单抗，于1997年11月26日获得美国FDA的批准用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），由艾迪制药公司和瑞士罗氏制药公司收购的美国遗传工程技术公司（Genentech Inc）共同上市，并于2006年2月28日获准用于治疗RA，2006年2月和10月先后被FDA批准用于治疗弥漫性大B细胞CD20阳性NHL和低级别或滤泡性B细胞CD20阳性NHL，2010年10月被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）等。该单抗2013年全球销售额达86亿美元，其在欧洲和美国的专利保护期将分别于2013年11月和2018年12月届满[18]。因此，像英国辉瑞制药公司、美国默克制药公司等多家国际仿制药公司都瞄准了该单抗的潜在市场，争先恐后地将其作为仿制的重点，勃林格殷格翰制药公司仿制利妥昔单抗BI 695500用于治疗RA即是其中之一。目前，勃林格殷格翰集团正在英国和欧洲其他一些国家及美国等地区对RA患者进行BI 695500 Ⅲ期临床试验，其主要目标是完成诱导治疗后的总反应率(CR+PR)。与此同时，该公司还正在对该仿制单抗用于NHL进行Ⅲ期临床试验。另外，开发仿制利妥昔单抗用于治疗RA的还有美国默克制药公司、英国辉瑞制药公司、韩国Celltrion 生物制药公司(Celltrion Inc)、瑞士山德士制药公司等，只是它们的仿制产品还处在Ⅰ～Ⅱ期临床试验阶段。

4 治疗性疫苗

治疗性疫苗是通过刺激免疫系统而达到治疗或治愈疾病目的，并不像传统疫苗那样对感染性疾病发挥长期预防作用。迄今，国际上获得批准的治疗性疫苗只有2个[19]，第1个是由美国Agenus生物技术公司（Agenus Inc.，原名为Antigenics Inc)开发的用于治疗肾癌的患者特异性抗原衍生肿瘤疫苗维特斯朋 (vitespen，Oncophage®)，其于2008年4月获得俄罗斯公共卫生与社会发展部批准；第2个是美国Dendreon生物技术公司（Dendreon Corporation）开发的用于治疗转移性激素难治性前列腺癌的疫苗Sipuleucel-T（Provenge），其于2010年获得美国FDA批准上市。由于是针对每一个患者的具体病情而制备的个性化疫苗，所以，该疫苗的复杂生产过程使其应用具有一定的局限性[20]。目前尚无获准用于治疗RA的疫苗，但可喜的是，在2014年进入临床试验的候选RA治疗新药中，美国免疫反应生物制药公司开发的RA疫苗IR501（Ravax™）已进入Ⅲ临床试验，它是第1个RA疫苗，为包含3个衍生于经不完全弗氏佐剂（IFA）乳化的T细胞受体肽 [（TCR) Vb17, Vb14和Vb3]的17-20氨基酸肽，被设计用于关闭据认为可导致RA的特定免疫系统细胞。该公司在IR501疫苗和IR703疫苗（包含3个包括IR501肽的40氨基酸肽）用于339名RA患者的双盲Ⅱb期临床试验中，将患者随机分入IR501疫苗30 mg (n=67)和90 mg (n=68)组、IR703疫苗30 mg (n=73)和90 mg (n=66)组以及安慰剂组(n=65)，各组受试者均分别在0、4、8和 20周时肌内注射给药1.0 mL，并随访到24周。结果显示，在16周时，IR501疫苗30、90 mg组和IR703疫苗90 mg组受试者的症状缓解均具有临床意义，且按照ACR20标准，与安慰剂组相比，IR501疫苗30 mg组的临床反应率具有统计学意义的提高(34% vs 18%, P＜0.05)，且IR501 90 mg组和IR703疫苗90 mg组的临床反应率也都有明显提高，但未达到统计学意义；而16周后，各疫苗组的这种临床反应率似乎有所下降，直到第20周第4次注射治疗为止，IR501疫苗30 mg组和IR703疫苗90 mg组的临床反应率才回升到16周时所观察到的水平[21]。另一项在患RA不足3年的患者中进行的分组临床试验显示，24周试验结束时，IR501疫苗30 mg治疗组和IR703疫苗90 mg治疗组都产生了具显著统计学意义的疗效(P＜0.05)。以上研究结果提示，该疫苗具有安全性和耐受性，每月1次连续接种似乎能保持RA患者的临床反应率。目前，该公司正在对IR501疫苗用于RA患者进行Ⅲ期临床试验。

5 小结

经对2014年进入Ⅱ～Ⅲ期临床试验或获批的34个抗RA候选药物进行统计分析，可见其中生物药占56%，生物药在抗RA药物的研究与开发中已占有主要地位。例如，在2014年进入Ⅲ期临床试验或获批的 9个新药中，除了美国礼来制药公司与Incyte制药公司合作开发的巴瑞替尼和于2014年7月获得美国FDA批准用于治疗RA的由Medac制药公司开发的MTX皮下自动注射笔外，其余7个均为生物药，而且MTX皮下自动注射笔是对已获准上市30多年的MTX进行了给药途径更新式开发。其次，生物仿制药在抗RA药物的开发中也占有重要位置，在2014年进入Ⅱ～Ⅲ期临床试验或获批的34个抗RA候选药物中，有3个为bsDMARD。第三，治疗性疫苗在抗RA药物的开发中是一大亮点，尽管在2014年进入Ⅱ～Ⅲ期临床试验或获批的34个抗RA药物中，从数量上来看只有1个治疗性疫苗，但IR501疫苗能够进入Ⅲ期临床试验，也表明国际药物学家和生物药学家在探索和研究新型抗RA药物方面取得了可喜成绩，毕竟全球获得批准的治疗性疫苗也只有2个。第四，sDMARD在抗RA药物的研发中仍占有重要地位，在2014年进入Ⅱ期临床试验的抗RA候选药物中，除了瑞士诺华制药公司开发的QAL964其类型不详外，sDMARD仍占半壁江山。

[参 考 文 献]

[1]PhRMA.Biopharmaceutical Research Companies Are Developing Nearly 100 Medicines for One of the Most Common Chronic Health Problems in the United States[R/OL]. (2014-07-24) [2014-07-30]. http:// www. phrma.org/sites/default/fles/ pdf/2014-meds-in-dev-arthritis.pdf.

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Latest Progress in Research and Development of New Anti-Rheumatoid Arthritis Drugs

DU Haizhou

( Medical Library of the Chinese PLA, Beijing 100039, China)

Based on the data in the reports published by the Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA), clinicaltrials. gov and other related new drug databases, the international clinical development of 34 new candidate drugs entering phaseⅡ- Ⅲ clinical trials or receiving approval for rheumatoid arthritis (RA) in 2014 was statistically analyzed. Especially, 9 new candidate drugs entering phase Ⅲ clinical trials or receiving approval among them were classifed into synthetic (chemical) disease-modifying antirheumatic drugs (sDMARDs), biological original DMARDs (boDMARDs), biosimilar DMARDs (bsDMARDs) and therapeutic vaccine and were mainly reviewed.

anti-rheumatoid arthritis drug; disease-modifying antirheumatic drug; therapeutic vaccine

R971.1

A

1001-5094（2014）10-0733-08

接受日期：2014-09-17

*通讯作者：杜海洲，编审；

研究方向： 医药信息研究与开发；

Tel ：010-88178621； E-mail ：duhz168@ sina. com