西妥昔单抗治疗胃肠道恶性肿瘤的临床疗效观察

王磊 白喜玲 朱道奇

分子靶向治疗是在细胞分子水平上对致癌位点给予相应的药物治疗，药物会特异地与致癌位点结合而使肿瘤细胞死亡，对肿瘤周围的正常组织细胞无影响或影响较小，所以分子靶向药物临床疗效好、毒副作用小[1]；当前许多常用的化疗药物如烷化剂、金属铂类、抑制核酸生物合成类及影响蛋白质合成类等药物，均会不同程度的对正常组织细胞产生毒副作用，在临床运用中受到限制，分子靶向药物能针对癌症特异性分子给予治疗，大大改善治疗效果和减轻毒副作用，将恶性肿瘤的治疗推向了一个前所未有的新阶段[2]；本文将重组人源化单克隆抗体西妥昔单抗应用于老年胃、肠癌的治疗中，通过观察临床疗效、患者生活质量及毒副反应情况，评价分子靶向药物治疗恶性肿瘤的临床价值。

资料与方法

一、一般资料

收集我院2011年1月至2013年7月共收治晚期结直肠癌患者86例，其中男性55例，女性27例，年龄在60-85岁之间，中位年龄67岁，对象选取标准：(1)经肿瘤标志物检测、胃肠镜检查及组织病理学切片检查均确诊为胃肠癌患者[3]；(2)所有患者以《恶性肿瘤TNM分类法》进行评级，IIIB期患者32例(36.8%)，IV期患者50例(63.2%)，所有患者的预计生存期>3个月；(3)患者无其它脏器功能性损伤及其他肿瘤病史，治疗前均未接受过化疗，且对本文所使用的化疗药物无严重不良反应；(4)参考卡氏生活质量评分，所有患者的KPS评分均≥60分；(5)所有患者治疗前血常规、肝肾功能、心电图均在正常范围，均无全身化疗禁忌症。

86例患者随机分为观察组和对照组。观察组中男27例、女14例，平均年龄68.9±2.2岁，TNM分期，IIIB期15例，IV期26例，生活质量QLQ-STO22问卷评分为54.21±4.09，KPS评分为63.8±2.7。对照组中男28例、女13例，平均年龄69.6±2.5岁，TNM分期，IIIB期16例，IV期25例，生活质量QLQ-STO22问卷评分为53.34±4.76，KPS评分为65.1±1.9；两组患者在年龄、性别、肿瘤严重程度及KPS评分等差异无统计学意义(P>0.05)，两组患者来自同一属性样本。

二、治疗方法

对照组患者给予常规FOLFOX4化疗方案，奥沙利铂200 mg，第一天静脉滴注，亚叶酸钙200 mg，每天1次，静脉滴注，共2 d，然后氟尿嘧啶500 mg静脉推注，每天1次，共2 d，氟尿嘧啶2.0 g，48小时持续静脉滴注[4]；观察组在对照组的基础上加用西妥昔单抗，用药前做血细胞分析、凝血四项、CT及心电图等常规检查，无异常方可用药，化疗药物静注90 min后，按照250 mg/m2的剂量抽取西妥昔单抗，用250 ml的0.9%氯化钠注射液稀释后静脉滴注，如患者耐受良好即可按照60 min给药1次，间隔7 d给药1次，同时为了减轻胃黏膜损伤和出血，可配伍奥美拉唑同时静脉滴注[5]。两组患者治疗周期均以21 d为一个治疗周期，2个周期后进行疗效评价。

三、疗效观察

RECIST1.0化疗评价标准将临床疗效分为：完全缓解(CR)即所有目标病灶消失，部分缓解(PR)即基线病灶长径总和缩小≥30%，稳定(SD)即基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。根据恶化及疾病进展程度分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及恶化(PD)四类。CR+PR为临床治疗有效率(RR)，CR+PR+SD为临床症状控制率(DCR)[6]。WHO制定的抗癌药物《亚急性毒副反应的表现和分度标准》将化疗毒副反应分为0～Ⅳ级，常见的毒副反应分为血液系统、胃肠系统、泌尿系统、心脏及神经系统，本文结合临床经验，选取了贫血、粘膜炎、腹泻、呕吐等作为观察指标，参考以上标准对患者发生的毒副反应进行评级[7]。通过TUNEL法检测癌细胞凋亡率，TUNEL法是通过检测肿瘤细胞核DNA的断裂情况判断癌细胞凋亡率，其原理是生物素在脱氧核糖核苷酸末端转移酶的作用下，可以连接到凋亡细胞中断裂DNA的3-OH末端，并与连接辣根过氧化物酶的链霉亲和素特异性结合，后者又与POD底物H2O2、二氨基联苯胺反应产生深棕色，特异准确地定位正在凋亡的细胞，因而在光学显微镜下即可观察凋亡细胞。随后采用生活质量QLQ-STO22问卷进行调查评分，该量表是专门针对胃肠癌患者制定的生活质量评价表，量表从7个维度，64个小项进行问卷调查，每个小项根据患者自主回答和评价人员观察结果，进行判断积分，将各小项积分累加后所得分数为QLQ-STO22问卷总得分，得分越低说明患者生活质量越高。同时按卡氏评分来评估治疗前后生活质量变化[8]，结合两个生活质量评价表对患者治疗前后的生活质量进行评估。

四、统计学方法

采用SPSS13.0统计学软件进行统计分析，两组患者的相关数据以均数±标准差(χ±s)表示，计数资料采用χ2检验，两组间的均数比较采用t检验，以P≤0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、临床疗效对比结果

两组的临床疗效从表1中可见，观察组临床症状控制率为90.2%，临床治疗有效率为60.9%，癌细胞凋亡率为27.3±2.83%；对照组临床症状控制率为68.2%，临床治疗有效率为34.1%，癌细胞凋亡率为23.9±2.45%，两组临床疗效差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者生活质量比较从表2中可见，观察组KPS生活质量评分为78.1±2.2，对照组KPS生活质量评分为67.9±1.9，两组间生活质量差异有统计学意义(P<0.05)。

二、毒副反应发生率比较结果

参考《亚急性毒副反应的表现和分度标准》对两组患者的毒副反应发生情况进行评价，具体对比结果从表3中可见，不良反应发生率两组间差异无统计学意义(P>0.05)，由此可见，观察组加用西妥昔单抗后不良反应发生率未见增加。

表1 对照组与观察组患者临床疗效比较表

表2 对照组与观察组生活质量对比表

表3 对照组与观察组不良反应发生率对比表(n)

讨 论

分子靶向治疗近年来受到广泛关注，并在临床运用中取得良好疗效，这主要是由于分子靶向药物改变了以往抗肿瘤药物的作用方式，将肿瘤细胞的特性改变为作用靶点，分子靶向药物利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异[9]，如两者间基因、酶、信号转导等不同特性，抑制肿瘤细胞的生长增殖，最后使肿瘤细胞死亡。分子靶向药物的作用途径包括调节细胞增殖的信号转导途径、调节血管生成的转导途径、肿瘤抑制基因丢失功能的转导等，其在发挥更强抗肿瘤活性的同时，由于与正常细胞之间分子生物学上的差异，能够减少对正常细胞的毒副作用[10]，这种有的放矢的治疗方法为肿瘤治疗指明了新的方向；当前分子靶向药物主要分为酪氨酸激酶抑制剂、抗EGFR的单抗、抗HER-2的单抗及血管内皮生长因子受体抑制剂等，分子靶向药物相比目前传统的化疗药物更加有效、副作用更小，是非常理想的一种高效抗肿瘤药物[11]，近年也被广泛应用于临床中，如表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂吉非替尼主要治疗肺癌，利妥昔单抗主要用于治疗非霍奇金淋巴瘤，曲妥珠单抗是信号转导抑制剂，可用于治疗乳腺癌，甲磺酸伊马替尼用于治疗慢性粒细胞性白血病[12]，其中西妥昔单抗属于一种重组的人类单克隆IgG1抗体，通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起抗肿瘤作用，西妥昔单抗可与血管内皮生长因子(VEGF)结合，并阻止其与内皮细胞表面的Flt-1受体及KDR受体结合，在体外血管生成模型上这些功效能阻断肿瘤细胞的血液供应，进而可减弱内皮细胞增殖、新生血管形成和抑制转移病灶进展[13]；以上是西妥昔单抗产生抗肿瘤作用的基础，从本文的临床运用来看，也取得了良好的临床疗效。

本文将分子靶向药物西妥昔单抗应用于我院收治的晚期结直肠癌患者治疗中，临床实验结果显示，观察组临床症状控制率为90.2%，临床治疗有效率为60.9%，癌细胞凋亡率为27.3±2.83%，对照组临床症状控制率为68.2%，临床治疗有效率为34.1%，癌细胞凋亡率为23.9±2.45%，两组临床疗效差异有统计学意义，本文还观察了两组患者的生活质量和KPS评分，两组患者经治疗后生活质量评分及KPS评分，相比治疗前均显著改善，但观察组治疗后改善情况优于对照组，为了进一步证实西妥昔单抗临床应用的安全性，本文还观察了两组患者发生毒副反应的发生率，观察组结果显示，观察组与对照组在毒副反应发生率方面无显著差异，由此说明，西妥昔单抗在显著提高临床治疗效果和改善患者生活质量同时，不会增加毒副反应发生率，是一种高效、安全、可靠的抗肿瘤药物。

抗肿瘤药物正由单纯细胞毒性攻击向分子靶向性调节药物发展，在这种背景下许多类型的分子靶向药物被研发和应用，并且许多药物在临床中取得了奇迹般的疗效，也逐渐被患者和医疗工作者所接受[14]，可以说在新的世纪，分子靶向药物治疗恶性肿瘤是大势所趋；虽然分子靶向治疗疗效显著，但其临床应用仍然存在很多问题[15]，如分子靶向药物与化疗药物配伍联用问题、毒副作用问题及靶向性蛋白耐药性问题等，另外，恶性肿瘤的发病机制受多环节控制和调节，而当前大部分分子靶向药物只是作用于单个环节或靶点[16]，因此单个靶点的调节难以获得理想的疗效。因此分子靶向药物也必须多管齐下，从多环节和多靶点共同起作用，这需要从生物分子水平对肿瘤发病机制的认识不断深入和提高，这将使抗肿瘤发展迈上一个新台阶。

[1] 吴开春，陈蓓.胃癌靶向治疗的分子基础.西安交通大学学报(医学版)，2009,30(5)：523-527.

[2] 王珏辉，郭宇红，张红新，等.血管内皮细胞生长因子与P53在卵巢上皮性肿瘤中表达的定量分析.现代预防医学，2010,37(10):1859-1860.

[3] 陈秀美.45例胃癌患者临床和组织学分类的检验分析.检验医学和临床，2012,9(11):1341-1342.

[4] 肖子理，沈志勇，倪醒之.胃癌的分子靶向治疗研究进展.实用医学杂志，2009,25(14):2207-2209.

[5] Tang H,Wang J,Bai F,et al.Positive correlation of osteopontin,cyclooxygenase-2 and vascular endothelial growth factor in gastric cancer.Cancer Invest,2008,26(1):60-67.

[6] 邱寿庆.肿瘤化疗致呕吐140例因素分析与临床干预.中国老年学杂志，2011,31(11):2102-2103.

[7] 陈丽花.妇科恶性肿瘤患者生存质量及相关因素调查.现代预防医学，2011,38(13):2485-2486.

[8] Saltz LB,Clarke S,Díaz-Rubio E,et al.Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer:a randomized phase III study.Journal of Clinical Oncology,2008,26(12):2013-2019.

[9] Van Cutsem E,Peeters M,Siena S,et al.Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy- refractory metastatic colorectal cancer.Journal of Clinical Oncology,2007,25(13):1658-1664.

[10] 郭本成.奥沙利铂联合替吉奥胶囊治疗晚期胃癌的临床效果.检验医学和临床，2013,10(15):2016-2017.

[11] 方骏，孟翔凌.老年胃癌手术139例近期并发症分析.中国老年学杂志，2011,31(4):686-687.

[12] Bhuvaneswari R,Yuen GY,Chee SK,et al.Antiangiogenesis agents avastin and erbitux enhance the efficacy of photodynamic therapy in a murine bladder tumor model.Lasers in Surgery and Medicine,2011,43(7):651-662.

[13] Li J,Merl MY,Saif MW.Any second-line the rapy for advanced pancreatic cancer highlights from the “2010 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium”.Pancreas(Online),2010,11(2):151-153.

[14] Shi L,Chen J,Yang J,et al.MiR-21 protected human glioblastoma U87MG cells from chemotherapeutic drug temozolomide induced apoptosis by decreasing Bax/Bcl-2 ratio and caspase-3 activity.Brain research,2010,1352:255-264.

[15] 梁荣祥，李苏萌.恶性肿瘤的分子靶向治疗.山东医药，2010,50(1):104-105.

[16] Piatrouskaya NA,Kharuzhyk SA,Vozmitel MA,et al.Experimental study of antiangiogenic and photodynamic therapies combination for treatment of peritoneal carcinomatosis:preliminary results.Experimental Oncology,2010,32(2):100-103.