超声波辐射条件下3-香豆素基-4-苯基-4,5-二氢-1,2,4-三唑-5-硫醚的合成

马雷蕾，雷英杰

(1.渭南师范学院，陕西 渭南 714099； 2.天津理工大学，天津 300384)

超声波辐射条件下3-香豆素基-4-苯基-4,5-二氢-1,2,4-三唑-5-硫醚的合成

马雷蕾1*，雷英杰2

(1.渭南师范学院，陕西 渭南 714099； 2.天津理工大学，天津 300384)

以香豆素-3-甲酰肼为原料，探讨了芳酰肼与异硫氰酸苯酯在超声波辐射条件下经环合反应生成1,2,4-三唑-5-硫酮的反应条件；进而借助1,2,4-三唑-5-硫酮的烷基化反应合成了两个含有硫醚结构的1,2,4-三唑衍生物. 利用红外光谱和核磁共振谱表征了产物的结构，并利用元素分析测定了其组成. 结果表明，与常规方法相比，超声波辐射条件下芳酰肼与异硫氰酸苯酯环合成1,2,4-三唑-5-硫酮的产率显著提高.

1,2,4-三唑；硫醚；超声波辐射；合成

研究表明1,2,4-三唑衍生物具有抗真菌、抗病毒、抗惊厥甚至抗肿瘤等广泛的生物活性[1-2],而香豆素具有抗高血压、抗凝血、抗菌、抗氧化等一系列的生物活性[3-4],因此研究和开发香豆素修饰的1,2,4-三唑-2H-硫酮类化合物，有望得到具有更高生物活性的药物. WAGNER等[5]以3-氨基-4-亚氨基嘧啶为原料，利用硫代光气反应成功得到1,2,4-三唑-2H-硫酮的衍生物，但合成收率相对较低；KANDEEL等[6]则以氨基硫脲为原料，制备得到1,2,4-三唑-硫酮衍生物, 虽然收率达到64%, 但是反应时间相对较长；以取代苯甲酰氯为原料，利用和硫氰酸钾反应得到的中间体进一步与苯肼反应，能够提高1,2,4-三唑-2H-硫酮的合成收率[7]. 相比之下，超声波由于操作方便、反应时间短和产率高等特点，广泛应用于有机合成领域. 本文作者在前期工作[8]的基础上，利用超声波辐射技术，对Pechmann反应制备的香豆素-3-甲酰肼与异硫氰酸苯酯分子之间的环合反应条件进行了探讨，并与常规反应条件进行了比较；在此基础上，就1,2,4-三唑-2H-硫酮与氯乙酸或氯乙酸乙酯的烷基化反应进行了研究，合成路线如图1所示.

图1 目标化合物的合成Fig.1 Synthesis of the titled compounds

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

SK-8200LH型超声波清洗器，工作频率40 kHz ，上海超声波仪器厂；X-4型显微熔点测定仪，北京第三光学仪器厂，温度计未校正；Nicolet 60SXR-FTIR型红外光谱仪，美国Nicolet公司，KBr压片；INOVA 400 MHz核磁共振仪，美国Varian公司，TMS为内标，DMSO作溶剂；PE-2400元素分析仪，美国PE公司；水杨酸、丙二酸二乙酯、水合肼等均为化学纯试剂；TLC薄层板采用青岛海洋化工厂GF254 硅胶，展开剂为乙酸乙酯和石油醚.

1.2 香豆素-3-甲酰肼的制备

[9]报道的合成方法，以水杨醛和丙二酸二乙酯为原料，在浓硫酸作用下生成香豆素-3-羧酸；无水乙醇介质中，加入适量水合肼，加热回流4 h，反应完毕后冷却,抽滤,洗涤，干燥后用90%乙醇重结晶, 得到香豆素-3-甲酰肼：白色晶体, 产率83%, m.p. 205～207 ℃(文献值[9]: 208 ℃).

1.3 1,2,4-三唑-2H-硫酮(1)的合成

常规方法：将制得的香豆素-3-甲酰肼(2 mmol)和异硫氰酸苯酯(2 mmol)用无水乙醇(20 mL)溶解，升温至回流反应7 h，冷却后静置过夜，有固体析出；倾倒出多余的上清液，加入浓度为5%氢氧化钠溶液(20 mL)溶解，加热回流1 h，TLC 跟踪反应进程. 反应结束后，冷却到室温，用浓度为10%的盐酸溶液调节pH至中性，有固体析出，抽滤,洗涤,干燥后，用90%乙醇重结晶得1,2,4-三唑-2H-硫酮, 合成收率约为43%.

超声波辐射方法： 将香豆素-3-甲酰肼(2 mmol)、异硫氰酸苯酯(2 mmol)和NaOH(2.5 mmol)用无水乙醇(20 mL)溶解，放入超声波清洗器中， 80 ℃下进行超声波辐射作用30 min左右，TLC 跟踪反应进程. 反应结束后，减压蒸去溶剂，残留物倒入50 mL水中，用10%盐酸调节pH至中性，析出固体，抽滤,洗涤,干燥，90%乙醇重结晶得纯品, 合成收率约为71%.

1.4 目标化合物(2a-2b)的制备

将制得的1,2,4-三唑-2H-硫酮(1 mmol)和NaOH(1 mmol)用无水乙醇(10 mL)溶解，缓慢滴加氯乙酸甲酯或氯乙酸乙酯(1.2 mmol),室温下反应1 h，TLC 跟踪反应进程. 反应结束后，减压蒸去溶剂，残留物倒入50 mL水中，析出固体，抽滤,洗涤，干燥，无水乙醇重结晶得纯品(2a-2b).

2 结果与讨论

2.1 目标化合物的理化常数

3-香豆素基-4-苯基-4,5-二氢-1,2,4-三唑-5-硫酮(1)白色粉末，m.p. 240～242 ℃; IR(KBr，cm-1)ν: 3 190 (N-H), 1 724 (C=O), 1 603 (C=N), 1 257(C=S)；1H NMR (DMSO-d6)δ: 7.04 (m,1H,Ar-H),7.42～8.26 (m,9H, Ar-H),12.15 (s,1H, SH). Anal. Calcd. for C17H11N3O2S(%): C, 63.54; H, 3.45; N, 13.08. Found(%): C, 64.46; H, 3.93; N, 12.58.

3-香豆素基-4-苯基-4,5-二氢-1,2,4-三唑-5-硫基乙酸甲酯(2a)白色粉末，产率90%，m.p. 190～192 ℃; IR(KBr，cm-1)ν: 3 230 (N-H), 1 734 (C=O), 1 719 (C=O), 1 600 (C=N)；1H NMR (DMSO-d6)δ: 3.83 (3H,s,CH3), 4.24 (2H,s,SCH2), 6.96 (s,1H,Ar-H), 7.22～8.23 (m,9H,Ar-H). Anal. Calcd. for C20H15N3O4S(%): C, 61.06; H, 3.84; N, 10.68. Found(%): C, 61.23; H, 3.53; N, 10.49.

3-香豆素基-4-苯基-4,5-二氢-1,2,4-三唑-5-硫基乙酸乙酯(2b)白色粉末，产率92%，m.p. 234～236 ℃; IR(KBr，cm-1)ν: 3 235 (NH), 1 740 (C=O), 1 724 (C=O), 1 603 (C=N)；1H NMR (DMSO-d6)δ: 1.24 (3H, t, CH3), 4.09 (2H,q,CH2), 4.21 (2H,s,SCH2), 6.92 (s,1H,Ar-H), 7.26～8.24 (m,9H,Ar-H). Anal. Calcd. for C21H17N3O4S(%): C, 61.90; H, 4.21; N, 10.31. Found(%): C, 61.79; H, 4.11; N, 10.19.

2.2 反应条件的选择

为寻找目标化合物的最佳合成条件, 本文作者分别采用常规方法和超声辐射技术对中间体1,2,4-三唑-2H-硫酮的合成工艺进行了研究. 虽然在常规方法中已经对香豆素-3-甲酰肼和异硫氰酸苯酯的反应过程进行了优化，即对生成的中间体氨基硫脲不经过分离纯化，直接用于下一步反应，但是整个反应过程大约需要7 h，合成收率约为43%；而对于超声辐射方法，通过TLC 跟踪反应进程，反应时间只需要30 min左右，合成收率提高到71%. 显然，超声辐射方法能够显著加快香豆素-3-甲酰肼和异硫氰酸苯酯的化学反应速度，改善1,2,4-三唑-2H-硫酮的合成条件. 因此，本文采用80 ℃下，无水乙醇为溶剂, 超声波辐射作用30 min，制备得到中间体化合物1,2,4-三唑-2H-硫酮.

3 结论

采用超声波辐射技术，对香豆素-3-甲酰肼和异硫氰酸苯酯反应制备1,2,4-三唑-2H-硫酮的合成工艺进行探讨，反应收率明显提高；同时，利用S-烷基化反应，制备得到含有硫醚结构的1,2,4-三唑衍生物.

参考文献：

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[2] RAAFAT M S, ASHRAF A. Recent trends in the chemistry of 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiones [J]. Phosphorus Sulfur, 2006,181(11): 2577-2613.

[3] 刘 芳, 兰支利, 邓 芳, 等. 香豆素及其衍生物研究进展[J]. 精细化工中间体, 2006, 36(4): 7-11.

[4] CARDOSO S H, BARRETO M B, LOURENCO M S, et al. Antitubercular activity of new coumarins [J]. Chem Biology & Drug Design, 2011, 77(6): 489-493.

[5] WAGNER G, LEISTNER S, VIEWEG H, et al. Synthesis of new pyrido-(3′,2′:4,5)-thieno-(3,2-d)-1,2,3-triazine derivatives as antianaphylactics [J]. Pharmazie, 1993, 48(7): 514-518.

[6] AHMED R A, KANDEEL M M, ABBADY M S, et al. Synthesis of fused heterocyclic ring systems related to 6-amino-1,4-dihydro-3-methyl-1-phenyl-4-thioxothio-pyrano[4,3-c]pyrazole-7-carbonitrile [J]. Heterocycles, 2002, 57(6): 1121-1123.

[7] 刘天宝,彭艳芬,邹建平. 1-苯基-5-芳基-1,2-二氢-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成[J]. 有机化学, 2008, 28(10): 1813-1815.

[8] 雷英杰, 刘淑颖, 毕 野, 等. 超声波辐射下5-芳基-1,3,4-噁二唑-2-硫醚合成及其抗菌活性[J]. 化学试剂, 2013, 35(9): 827-829.

[9] MATHEW G, SUSEELAN M S, KRISHNAN R. Synthesis and characterization of cobalt (II) complexes of chromen-2-one-3-carboxy hydrazide and 2-(chromen-2′-onyl)-5-(aryl) 1,3,4-oxadiazole derivatives [J]. Indian J Chem, 2006, 45A: 2040-2044.

[责任编辑：任铁钢]

Ultrasoundirradiation-assistedsynthesisof3-(4-phenyl-5-thioxo-
4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)-chromen
-5-thioetherderivatives

MA Leilei1*， LEI Yingjie2

(1.WeinanNormalUniversity,Weinan714099,Shaanxi,China; 2.TianjinUniversityofTechnology,Tianjin300384,China)

With 2-oxo-2H-chromene-3-carboxylic acid hydrazide as the starting material, the conditions for the cyclization condensation reaction between the hydrazide and phenyl isothiocyanate under ultrasound irradiation generating 3-(4-phenyl-5-thioxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)-chromen-2-one were investigated. Further, two substituted thioether derivatives were prepared by S-alkylation of 1,2,4-triazole-5-thione; the structure of as-synthesized products was characterized by infrared spectrometry and nuclear magnetic resonance spectrometry, and their composition was determined by elemental analysis. Results show that in comparasion with traditional method, ultrasound irradiation helps to accelerate the cyclization condensation reaction between hydrazide and phenyl isothiocyanate and provides an increased yield of the target products.

1,2,4-triazole; thioether; ultrasound irradiation; synthesis

2014-04-28.

马雷蕾(1987-)，女，硕士，助教，研究方向为应用化学.*

，E-mail: 1026198441@qq.com.

O 626.2

A

1008-1011(2014)05-0479-03

10.14002/j.hxya.2014.05.009