国产促性腺激素释放激素类似物治疗特发性中枢性性早熟女孩的疗效及安全性评价

奚立等

摘 要 目的：评价国产促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）治疗特发性中枢性性早熟（ICPP）女孩的疗效及安全性。方法：入组35例ICPP女孩，年龄（8.17±2.01）岁，治疗采用国产注射用亮丙瑞林缓释微球。观察治疗6个月后患儿身高、第二性征变化、骨龄增长情况、体重指数，以及子宫卵巢变化、卵泡刺激素、黄体生成素、雌二醇变化，分析年龄、骨龄的身高标准差分值（HtSDSCA，HtSDSBA），评价治疗效果及治疗过程中出现的不良反应。结果：35例患儿经GnRHa治疗6个月骨龄显著受抑，预测成年身高增高；血清卵泡刺激素、黄体生成素、雌激素水平降低至青春前期水平；乳房回缩，4例月经初潮患者在治疗后月经暂停来潮。用药过程中未观察到明显不良反应，用药后患者体重指数无明显变化。结论：国产GnRHa能有效抑制性征发育和骨龄增长，能减少ICPP女孩骨龄-年龄间差距而改善预测成年身高，且更经济实用，适合临床推广。

关键词 促性腺素释放激素类似物 中枢性性早熟 身高 体重指数

中图分类号：R977.12； R585 文献标识码：B 文章编号：1006-1533（2014）15-0021-04

Evaluation of the efficacy and safety of domestic gonadotropin releasing hormone analogue in the treatment of girls with idiopathic central precocious puberty

XI Li*， ZHAO Zhuhui， CHENG Ruoqian， LUO Feihong**

（Department of Pediatric Endocrinology and Inborn Metabolic Diseases，

Childrens Hospital of Fudan University， Shanghai 201102， China）

ABSTRACT Objective： To evaluate the efficacy and safety of domestic gonadotropin releasing hormone analogue （GnRHa） in the treatment of girls with idiopathic central precocious puberty （ICPP）. Methods： Thirty-five ICPP girls （average age 8.17±2.01 years） who received the therapy of delayed release leuprorelin acetate microspheres for injection were enrolled. The changes of body height， secondary sex characters， bone age， body mass index， uterus and ovaries， and the serum level of FSH， LH and E2 were observed after 6 months of GnRHa treatment. Height standard deviation scores （SDS） for both chronological age （HtSDSCA） and bone age （HtSDSBA） were analyzed. Adverse reactions during treatment were evaluated. Results： Bone ages of 35 ICCP girls were significantly suppressed after 6 months of treatment. HtSDSCA， HtSDSBA and predict adult heights （PAH） were increased. The serum level of FSH， LH and E2 decreased to the prepubertal level. Breasts sizes were significantly reduced and 4 cases with menarche represented amenorrhea. No significant adverse reactions were observed during the treatment and the body mass index of the patients had no significant changes. Conclusion： Domestic GnRHa therapy can effectively suppress the development of sex characters， reduce the bone age-chronologic age advancement and improve the PAH of girls with ICPP. Therefore， it is more economical and practical for clinical practice and worthy of clinical use.

KEY WORDS gonadotropin releasing hormone analogue； central precocious puberty； body height； body mass index

性早熟是指女童在8岁前、男童在9岁前呈现第二性征的发育异常性疾病。中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP）是缘于下丘脑提前增加了促性腺激素释放激素（GnRH）的分泌和释放量，提前激活性腺轴功能，导致性腺发育和分泌性激素，使内、外生殖器发育和第二性征呈现。由于社会的发展、生活水平的提高及生活方式的改变，我国儿童性早熟的发病不断增加[1]，已成为儿童常见的内分泌疾病，性早熟问题也逐步引起人们的重视。CPP对患儿的主要影响是骨龄提前而使成年身高减损，初潮早现以及由其带来的心理不适应。因此，延缓青春期发育、及早干预治疗显得尤为重要。

促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）是国内外公认CCP的标准治疗方案[2]。是通过基因工程对天然GnRHa的结构和剂型的改变合成的，GnRHa比天然的GnRH生物利用度高，对GnRH受体的亲和性较强。GnRHa使GnRH受体产生负调节，对下丘脑-垂体-性腺轴产生高度抑制作用，抑制卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）的分泌，致使性腺合成和分泌性激素显著减少。它不仅可以抑制已经启动的性腺轴，而且可以抑制第二性征的发育，防止骨骺的过早闭合，最终使受损的成年身高有所改善[3]。

国内目前应用的GnRHa缓释型制剂有醋酸亮丙瑞林和曲普瑞林，多为进口制剂。本文分析了我院35例特发性中枢性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICCP）患儿采用国产注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球（商品名：贝依，上海丽珠制药有限公司）治疗的疗效及其安全性，为其进一步临床应用提供借鉴。本研究用药均得到患儿及家长的知情同意。

对象与方法

对象

2013年1月-2013年9月来我院内分泌专科就诊的诊断为ICCP的女孩共35例，初诊年龄（8.17±2.01）岁。其中，10 例患儿乳房B2期，22 例患儿乳房B3期，3例B4 期；月经初潮患儿4例。以上病例均符合入选及排除标准[1， 3]。

入选标准：女童8岁前乳房发育或10岁前月经初潮；生长加速，每年超过7 cm；骨龄提前2 岁以上；盆腔B超见子宫增大，卵巢内有直径>4 mm的卵泡；性腺激素或促性腺激素达到青春期水平，GnRH激发试验LH>5 IU/L，LH峰值/FSH峰值>0.6（化学发光法）。同时完善全身体检、血生化、肾上腺激素水平检查、头颅影像学检查排除脑部占位性病变、性腺、肾上腺病变及非GnRH 依赖性性早熟、医源性或外源性甾体类激素接触引起的性早熟。所有病例均已排除生长激素缺乏。

方法

治疗方法

入选对象均采用国产注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球（3.75 mg/支）治疗，每28～35 d皮下注射1次，初始剂量为100～120 μg/kg，3月后据性腺抑制及身高增长情况，逐步减少剂量至70～90 μg/kg。

观察指标及方法

分别于用药后3月、6月监测患儿身高、体重、第二性征，每3～6月随访子宫、卵巢B超，复查血性激素水平[FSH、LH、雌二醇（E2）]，每6个月复查骨龄。部分病例随访血尿常规、肝肾功能、胰岛素样生长因子。同时鼓励患者多做跳跃运动，补充钙剂，保证睡眠，以尽可能增加生理性生长速率。

检查方法

1） 身高：由专人使用同一测量工具测身高3次，取其平均值；

2） 性征变化：观察乳房大小变化及Tanner分期情况；

3） 子宫和卵巢变化：B超检查子宫长径，计算卵巢体积，并观察卵泡数量及大小；

4） 骨龄（BA）：G-P图谱评判骨龄[4]；

5） 预测成年身高：采用Bayley-Pinneau法[5]预测成年身高；

6） 遗传靶身高（THt）估计：THt=（父亲的身高+母亲的身高-13 cm）/2；

7） 身高以标准差分值（SDS）为参数计算单位：以2005年9市城区女童身高资料参照值[6]计算身高的SDS（HtSDS），HtSDS=（实测身高-同龄身高的均值）/同龄身高的标准差，按年龄的HtSDS表示为HtSDSCA，按骨龄的HtSDS表示为HtSDSBA；

8） 计算体重指数（BMI）：BMI=体重（kg）/身高（m2）。

统计学分析

采用SPSS 19.0进行数据处理。数据用（±s）表示，均数的统计采用配对t检验或秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一般资料

本组35例女童ICPP患儿的平均治疗年龄为（8.1± 1.96）岁，均完成6个月疗程。

骨龄变化

BA的增长明显低于实际年龄（CA）的增长，治疗6个月BA增长（0.21±0.44）岁。BA/CA由治疗前的1.3±0.2下降至1.24±0.23，且治疗前后比较差异有统计学意义（P<0.01）。

身高及预测身高变化

治疗前预测成年身高（152.09±7.98）cm，与遗传靶身高相比明显落后，有统计学差异（P<0.01）。治疗3个月后，身高平均增加（2.36±0.51）cm；治疗6个月后，身高平均增加（4.09±0.39）cm。预测成年身高由治疗前的（152.09±7.98）cm转为治疗后的（157±5.79）cm，两者比较有显著统计学差异（P<0.01）。治疗6个月后的预测成年身高接近遗传靶身高，两者相比无统计学意义（P>0.05）。HtSDSCA由治疗前的1.6±1.08增长为治疗后的1.77±1.01；HtSDSBA由治疗前的-1.3±0.5增长为治疗后的-0.69±0.56，两者相比均有显著统计学差异（P<0.01），其中HtSDSBA增长更明显。

对患者性征、性腺轴改变及性激素水平的影响

GnRHa治疗3月后患儿第二性征明显抑制，10例乳房Tanner分期在B2期、18例在B3期者治疗后3月完全回缩，4例B3期患儿于治疗后6月左右完全回缩，3例B4期患儿未完全退缩，但出现腺结变软，乳腺未增大。35例患儿治疗6个月后子宫容积、卵巢容积和最大卵泡直径从治疗前在青春期大小缩至青春前期大小，且所有患儿经治疗后FSH、LH、E2基础值均明显下降至青春期前水平，差异有统计学意义（P<0.05）。以上改变提示GnRHa治疗后第二性征、内生殖器发育状态均被有效抑制。4例月经初潮的患儿在治疗后月经暂停来潮。

不良反应评价

本组研究结束后患儿体重指数较治疗前无明显增加，差异无统计学意义。35例患儿均未观察到明显不良反应。

讨论

GnRHa是国内外目前治疗CPP的首选方法。国产注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球既往主要用于妇科对子宫肌瘤及子宫内膜异位症等疾病的治疗，近两年批准使用于治疗儿童性早熟，但相关的报道较少。GnRHa治疗过程中最显著的改变是骨龄进展的减慢，通过BA/CA的减小来实现改善预测成年身高和成年身高的目标。

女孩CCP是由于下丘脑-垂体-卵巢功能提前被激活，使生长发育提前，骨骺过早闭合，导致终身高矮小。治疗CCP的目的是改善患儿最终成年身高，控制和减缓第二性征成熟程度和速度。对女童而言，要预防初潮早现，恢复其实际年龄应有的心理行为。

本研究结果显示，国产GnRHa能有效抑制第二性征发育，应用3～6个月以后乳房缩小甚至恢复到青春前期水平，治疗6个月子宫、卵巢容积明显缩小，卵泡大小回缩至青春前期。在治疗6个月时，检测FSH、LH、E2均恢复到青春前期水平。

骨龄与年龄的比值（BA/CA）可视为骨成熟的指标。GnRHa不仅能抑制垂体-性腺轴的发育，同时也能延缓骨龄的成熟，改善终身高。本组资料显示，GnRHa治疗6个月后，BA/CA的值由治疗前1.3±0.2下降到1.28±0.15，预测成年身高由（152.6±2.6）cm上升到（157.78±2.31）cm。由于GnRHa治疗使性激素分泌显著下降，从而阻抑CPP患儿骨龄增长，使治疗后BA/CA较前下降，实现CA对BA的追赶，改善了成年身高。

因此，国产注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球能有效抑制或减缓CCP女童下丘脑-垂体-性腺轴功能的成熟，抑制第二性征的过早发育；同时能有效延缓骨龄的增长速度，改善终身高，是目前治疗女童ICCP安全且有效的药物之一。

通常GnRHa的不良反应包括局部疼痛、红斑、炎症反应和植入部位反应等，极少数患者有过敏反应，总体认为治疗是安全的，也不会引起或加重肥胖，不损害患者的性腺功能[3]。但国外就GnRHa治疗对BMI影响的研究尚无定论[7-10]。本次研究显示治疗6个月后患者BMI较治疗前无明显变化，也未观察到有明确临床意义的不良反应。随访治疗6个月后患儿的子宫和卵巢形态无差异，可认为短期治疗对于CPP患儿的性腺辅助功能无显著影响，长期影响尚需进一步随访。

由于CPP的治疗最少需要2年以上才能达到明确身高获益，治疗效果与疗程正相关。而GnRHa类药物费用较高，患儿家庭的经济压力较大。通过本组研究，我们认为，使用国产注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球治疗中枢性性早熟可达到治疗疗效，并可减少病人的经济负担，具有较大的经济学价值。

但本研究相对样本量较少，疗程较短，国产GnRHa药物的长期疗效和不良反应尚有待进一步研究。

参考文献

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（收稿日期：2014-06-03）