用3种剂量A型肉毒毒素治疗原发性三叉神经痛的疗效比较*

马蕴青,贺彩红,连亚军,陈 媛,张海峰,谢南昌,吴川杰,郑亚珂, 张 璐,张 毅

郑州大学第一附属医院神经内科 郑州 450052

用3种剂量A型肉毒毒素治疗原发性三叉神经痛的疗效比较*

马蕴青,贺彩红,连亚军#,陈 媛,张海峰,谢南昌,吴川杰,郑亚珂, 张 璐,张 毅

郑州大学第一附属医院神经内科 郑州 450052

#通讯作者，女 1964年4月生，博士，教授，主任医师，研究方向：癫痫、头面痛疾病、脑血管病，E-mail：lianyajun369@sina.com

三叉神经痛；A型肉毒毒素；焦虑；抑郁；睡眠障碍

目的：观察3种剂量A型肉毒毒素治疗三叉神经痛的疗效，焦虑、抑郁、睡眠变化及其不良反应。方法选取原发性三叉神经痛患者87例，随机分为25 U/mL组(28例)、50 U/mL组(31例)和75 U/mL组(28例)3种剂量组，分别于疼痛部位多点皮内注射不同剂量的A型肉毒毒素，对每位患者治疗前及治疗后8周内每周进行视觉模拟(VAS)评分、焦虑评分、抑郁评分、睡眠干扰评分，并于第8周进行患者总体印象改变评分，观察疗效及其安全性。结果3组治疗后疼痛治疗有效率差异无统计学意义(χ2=3.482，P=0.175)。治疗后3组焦虑、抑郁和睡眠评分均较各自治疗前显著降低，但3组有效率比较差异无统计学意义。治疗后3组患者总体印象改变改善率差异无统计学意义(χ2=1.345，P=0.510)。7例出现注射部位短暂性的肌肉松弛，2例出现注射部位肿胀，均自行消失，未进行处理，未见全身性不良反应。结论不同剂量A型肉毒毒素治疗三叉神经痛均有效。

国际疼痛学会定义三叉神经痛 (trigeminal neuralgia，TN)为“三叉神经分布区一支或多支出现突然的、通常为单侧的、严重的、短暂的、针刺样、反复发作的疼痛”[1]，常由触碰面部“扳机点”引发，如刷牙、洗脸、饮水或剃须等。TN 患者常常伴有睡眠障碍、焦虑、抑郁、易疲劳等[2]，给患者带来了极大痛苦，并严重影响患者的生活质量。目前药物治疗仍是首选方法。随着药物疗效下降或患者对药物不良反应的不耐受，可选择手术治疗。手术治疗包括经皮射频损毁术、经皮三叉神经节球囊压迫术、三叉神经周围支撕脱术、三叉神经感觉根部分切断术、微血管减压术及立体定向放射外科治疗(γ刀)。除微血管减压术外，其他手术方法均有不同程度的神经损害的不良反应，进而影响了手术的应用。近年来，多名学者[3-8]相继报道局部注射A型肉毒毒素(botulinum toxin type A，BTX-A)可显著缓解TN。作者先前的研究[3]也表明BTX-A 75 U疼痛部位多点皮内注射可缓解疼痛，但剂量与疗效之间的相关性未见报道，为此，作者进行了如下研究。

1 对象与方法

1.1研究对象2011年11月至2012年8月郑州大学第一附属医院神经内科门诊及住院的单支原发性TN患者90例。对所有患者行详细的体格检查和资料登记，并进行相关检查、化验，排除凝血障碍、严重心、肝、肾等重要脏器功能障碍、头颅MRI有占位性病变、神经肌肉疾病等。随机分为3组。治疗中有3例因疗效欠佳而退出实验，总计87例完成全部随访过程。87例中男38例，女49例；年龄37～89(60.8±12.0)岁；病程4～300(74.9±70.1)月。该研究经郑州大学第一附属医院伦理委员会批准。在研究开始前向每位参与患者讲明试验内容、研究过程和可能的不良反应，并签署知情同意书；在试验过程中的任意时刻，患者随时有权利要求终止并退出试验。

1.2治疗方法兰州生物制品研究所生产的BTX-A冻干结晶(100 U/瓶)。使用前将100 U用9 g/L氯化钠注射液1 mL稀释摇匀，再分别稀释成25、50和75 U/mL各1 mL。在患者疼痛分布区域及扳机点行多点皮内局部注射。注射点为20～25个。

1.3观察指标及疗效判定治疗前和治疗后嘱患者记录疼痛日记，详细记录每天疼痛程度、疼痛发作的次数以及出现的不良反应。专人每周门诊或电话随访，建立随访记录。

1.3.1 疼痛视觉模拟(visual analog scale，VAS)评分[9]和治疗有效率 VAS是广泛应用于临床的疼痛评估方法，使用一条长约10 cm的标尺，一面标有10个刻度，两端分别为“0”分端和“10”分端，“0”分表示无痛，“10”分代表难以忍受的最剧烈的疼痛，使用时患者在直尺上指出代表自己疼痛的相应位置即可读出相应的评分。治疗有效率为各组治疗8周后VAS评分较基线筛查期下降50%以上的患者所占的比例。

1.3.2 患者总体印象改变(patient global impression of change，PGIC) 患者根据治疗前和治疗后8周的整体情况打分。1分：非常明显改善。2分：明显改善。3分：轻微改善。4分：无改善。5分：轻微加重。6分：明显加重。7分：非常明显加重。

1.3.3 焦虑、抑郁 运用汉密尔顿焦虑量表(the Hamilton anxiety scale， HAMA)及汉密尔顿抑郁量表(the Hamilton depression scale， HAMD)在治疗前及治疗后每周对患者进行评定，HAMA评分≥7分说明存在焦虑，HAMD评分≥8分说明存在抑郁。在治疗后8周时进行疗效评价，以HAMA、HAMD减分率评估，减分率=[(治疗前总分-治疗后总分)/治疗前总分]×100%，减分率≥75%为痊愈，50%≤减分率<75%为显著进步，25%≤减分率<50%为进步，减分率<25%为无效。有效率=[(痊愈患者数+显著进步患者数)/患者总数]×100%。

1.3.4 睡眠干扰评分 采用11点计分法，以0～10分表示，0分为无干扰，10分为严重干扰。

1.3.5 不良反应 一旦出现不良反应，详细记录不良反应出现的时间、严重程度、症状持续时间、出现的频率、是否需要治疗、治疗结果以及与治疗的相关性等。

1.4统计学处理采用SPSS 20.0进行分析，应用χ2检验比较3组对象的疼痛治疗有效率、PGIC以及焦虑、抑郁治疗有效率的差异，应用秩和检验(Kruskal-WallisH)比较3组对象睡眠干扰评分的差异；检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 3组患者一般资料及基线筛查期齐性分析87例患者均为单侧单支发病，其中左侧第1支5例，左侧第2支24例，左侧第3支7例，右侧第1支13例，右侧第2支19例，右侧第3支19例。所有患者在基线筛查期均服用卡马西平、加巴喷丁等药物且疗效差；有13例患者除口服药物治疗外曾行手术治疗，其中25 U/mL组4例(2例封闭，1例手术，1例先后封闭、手术)，50 U/mL组4例(3例封闭，1例手术)，75 U/mL组5例(4例封闭，1例γ刀手术)，手术方式为三叉神经感觉根部分切断术。3组之间人口学特点和基线筛查期临床特点差异均无统计学意义。

2.2 3组患者疼痛治疗有效率的比较治疗8周后25 U/mL组疼痛治疗有效率为66.7%(20/30，因治疗过程中有病例脱落，归为无效案例，分母为所有入组患者数)，50 U/mL组为80.6%(25/31)，75 U/mL组为86.2%(25/29)，3组有效率差异无统计学意义(χ2=3.482，P=0.175)。

2.3 3组患者PGIC的比较治疗后8周25 U/mL组选择非常明显改善和明显改善的为63.3%(19/30)，50 U/mL组为74.2%(23/31)，75 U/mL组为75.9%(22/29)，3组有效率差异无统计学意义(χ2=1.345，P=0.510)。

2.4 3组患者焦虑、抑郁的比较87例患者中35例患焦虑和(或)抑郁，其中单纯焦虑4例(4.6%)，单纯抑郁4例(4.6%)，焦虑合并抑郁27例(31.0%)。

2.4.1 焦虑 25 U/mL组焦虑10例，治疗8周后1例无效，3例显著进步，6例痊愈，有效率为90.0%。50 U/mL组焦虑10例，治疗8周后1例进步，3例显著进步，6例痊愈，有效率为90.0%。75 U/mL组焦虑11例，治疗8周后1例进步，1例显著进步，9例痊愈，有效率为90.9%。3组间有效率相比差异无统计学意义(χ2=0.007，P=0.997)。

2.4.2 抑郁 25 U/mL组抑郁10例，治疗8周后1例无效，1例显著进步，8例痊愈，有效率为90.0%。50 U/mL组抑郁11例，治疗8周后3例显著进步，8例痊愈，有效率为100.0%。75 U/mL组抑郁10例，治疗8周后10例均痊愈，有效率为100.0%。3组间有效率相比差异无统计学意义(χ2=2.170，P=0.338)。

2.5睡眠干扰评分见表1。

表1 3组睡眠干扰评分比较

2.6不良反应90例患者中，有3例中途退出了试验。2例来自25 U/mL组，其中1例由于治疗后疼痛无明显减轻，于第5周行三叉神经感觉根部分切断术。1例治疗后前5周疼痛减轻，于第6周恢复原水平，加用加巴喷丁胶囊治疗。另1例来自75 U/mL组，由于治疗后前4周疼痛稍减轻，于第5周恢复原水平，于第6周行封闭治疗。所有患者中仅观察到轻微局部不良反应，未出现全身不良反应，未经特殊处理。7例出现注射部位短暂性的肌肉松弛，25 U/mL组2例，50 U/mL组4例，75 U/mL组1例，症状均在6周内完全消失。2例出现一过性注射部位肿胀，均来自25 U/mL组，肿胀在5 d内自行消失。

3 讨论

BTX-A 是肉毒梭菌产生的一种外毒素，通过抑制神经肌肉接头乙酰胆碱的释放而产生肌松作用，因此广泛用于美容领域和肌张力障碍疾病的治疗[10-11]，还可通过抑制周围胆碱能神经末梢乙酰胆碱的释放，从而抑制腺体的分泌，临床用于治疗分泌过多性疾病，如腋臭、手足多汗症、流涎、病理性流泪、血管运动性鼻炎及鼻溢。2002年Micheli等[4]首次报道BTX-A可缓解TN，以后陆续有阳性病例报道[5-8]。作者[3]采用75 U/mL BTX-A与安慰剂对照治疗原发性TN，观察期为8周，结果显示，BTX-A组在注射后1周VAS下降，与对照组相比有差异，这种差异一直持续到8周，表明BTX-A在三叉神经疼痛区域多点皮内注射，能显著缓解疼痛。该报道引起了同行的关注[12]。也有报道[6-7]在TN患者颧弓区域肌内或咬肌注射仍然有效。关于注射剂量各家报道不一，从12.5～100.0 U/mL不等，作者曾治疗1例第三支TN患者最大剂量170 U/mL，持续2 a未出现疼痛[13]。该研究结果显示，在TN患者单支注射25、50和75 U/mL后1～8周内，3组间有效率比较差异均无统计学意义。治疗后8周疼痛程度改善有效率25 U/mL组为66.7%，50 U/mL组为80.6%，75 U/mL组为86.2%，高于先前作者报道的安慰剂有效率[3]。不同报道剂量差异之大需要进一步研究原因。在临床上如何把握最小有效剂量，作者建议首次注射可以采用小剂量，对于首次注射疗效不完全满意者，建议2周后追加剂量，2次剂量之和可能为以后重复注射提供很好的剂量参考。治疗疼痛的疗效持续时间较治疗肌张力障碍时间长，短者数月[6-8]，长者可持续1～2 a不复发[12]。关于BTX-A治疗疼痛的机制尚不完全清楚，最近研究[14]表明，可能通过抑制感觉神经末梢炎性介质的释放(如谷氨酸、P物质和降钙素基因相关肽的释放减少)来减轻神经源性炎症，从而起到疼痛缓解作用。也可抑制脑干三叉神经感觉神经元降钙素基因相关肽释放[15]，还可能减轻末梢感觉神经化学刺激来降低周围敏化和中枢敏化[16]，但需要更多的研究。

TN和慢性面部疼痛常常伴有睡眠障碍、焦虑、抑郁、易疲劳等[2]，在药物过度使用性头痛(MOH)中61%的患者有焦虑，39%有严重抑郁[17-18]。有学者[19]报道，在25个需要进行γ刀治疗的TN 患者中6人(24%)有轻度抑郁，7人(28%)有严重抑郁，抑郁占52%，而轻度焦虑和严重焦虑各6人，分别为24%，共占 48%，TN 患者中近一半有焦虑和抑郁。该研究显示，87例患者中35例伴有焦虑和抑郁，占40.2%，与文献报道相似。上述γ刀手术后患者的焦虑和抑郁评分显著性下降，该研究也显示，BTX-A治疗后3组焦虑和抑郁的有效率达到90.0%～100.0%，睡眠干扰评分也显著性下降，患者PGIC非常明显改善和明显改善率为63.3%～75.9%。治疗前后这些指标虽有明显变化，但3组间差异无统计学意义。这些结果表明，TN 患者的焦虑、抑郁和睡眠障碍均随着疼痛的缓解而缓解，无需特殊药物处理。

该研究结果表明，3种剂量BTX-A治疗TN的疗效、焦虑、抑郁、睡眠变化及其不良反应在短期内无差异，但长期疗效是否有不同仍需进一步的长期观察。

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(2013-09-13收稿 责任编辑赵秋民)

Three doses of botulinum toxin type A for treatment of classic trigeminal neuralgia

MAYunqing，HECaihong，LIANYajun，CHENYuan，ZHANGHaifeng，XIENanchang，WUChuanjie，ZHENGYake，ZHANGLu，ZHANGYi

DepartmentofNeurology，theFirstAffiliatedHospital，ZhengzhouUniversity，Zhengzhou450052

trigeminal neuralgia；botulinum toxin type A；anxiety；depression；sleep interference

Aim: To observe the efficacy， anxiety， depression， sleep interference and adverse reaction of botulinum toxin type A (BTX-A) with three doses for the treatment of trigeminal neuralgia. Methods: Eighty seven patients with trigeminal neuralgia were randomized into three dose groups: BTX-A 25 U/mL(n=28), BTX-A 50 U/mL (n=31), BTX-A 75 U/mL(n=28) and local multi-point injection of different doses of BTX-A was administrated. Follow-up visits were conducted every week after the injection，and the overall duration of the study for each patient was 8 weeks to observe the visual analogue scale (VAS)， anxiety， depression and sleep interference score and the patient global impression of change (PGIC) scale at endpoint， assessing the efficacy and safety. Results: There was no significant difference in VAS efficacy among three groups(χ2=3.482，P=0.175). The scores of anxiety， depression and sleep interference of three groups reduced significantly compared to baseline screening period， but there were no significant differences among three groups. There were no significant differences in PGIC among three groups(χ2=1.345，P=0.510). Seven patients experienced transient muscle relaxation and two patients experienced edema in the injection area. All adverse reaction disappeared automatically without treatment， and there was no systemic adverse reaction. Conclusion: Three different doses of BTX-A for treatment of trigeminal neuralgia were all efficient， and there were no significant differences in multiple observation indexes among three groups.

10.13705/j.issn.1671-6825.2014.04.026

*河南省教育厅自然科学研究资助计划项目 2011A320038；河南省卫生厅课题 201203006

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