复方谷氨酰胺联合益生菌对活动期溃疡性结肠炎肠道屏障功能及细胞因子的影响

孔红梅, 程毅东

(广西壮族自治区贺州市人民医院 消化内科, 广西 贺州, 542899)

溃疡性结肠炎(UC)的病因目前尚未完全明确，是一种结肠和直肠的慢性非特异性炎症性疾病。该病多位于乙状结肠和直肠，病变范围多局限于肠黏膜及黏膜下层，但也可延伸至降结肠甚至整个结肠[1]。该病病程漫长，且极易反复发作，临床以20～30岁最为多见，但可见于任何年龄。相关研究显示，该病近年来在中国发病率呈现出逐年增高趋势。关于该病的发病机制，多认为肠腔内的抗原诱导所致的遗传易感患者免疫过度激活导致。该病患者临床可表现为肠道菌群失调、肠粘膜通透性增加、细菌或细菌产物向黏膜固有层移位等所致的腹泻、腹痛、黏液脓血便等[2]。关于该病的治疗，当前多以糖皮质激素、氨基水杨酸制剂以及免疫抑制剂等药物治疗为主，但随着临床研究的进展，发现UC患者肠道内菌群失调相对较为严重，因此，正常菌群也就是益生菌的补充显得尤为重要[3]。为了探讨枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊与复方谷氨酰胺联合用于UC患者的临床效果及其对患者肠道屏障功能和细胞因子的影响，笔者对33例患者进行了治疗，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院消化内科2011年8月—2013年8月收治的活动期UC患者66例，其中男45例，女21例，年龄22～47岁，平均年龄(35.6±12.7)岁，病程9～41个月，平均病程(22.3±17.8)个月。所有患者均严格结合临床症状、体征、实验室检查以及内镜和相关活组织病理学检查等，并根据中华医学会消化病学分会炎症性肠病协作组指定的《对中国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见》[4]中关于UC的相关诊断标准进行诊断。同时除外既往肠道手术史患者，除外患有出血性疾病或严重肝、肾功能障碍性疾病患者，除外妊娠、哺乳期妇女，且所有患者均无本研究所用药物禁忌。将上述所有患者根据入院先后顺序随机分为观察组与对照组，每组33例，两组患者在性别、年龄、病程、临床表现、实验室检查等方面比较均无显著差异(P>0.05), 具可比性。

1.2 方法

1.2.1 对照组 本组患者给予美沙拉嗪颗粒冲剂，每次1 g, 4次/d, 症状缓解后改为每次1 g, 2次/d。连用2个月观察疗效。

1.2.2 观察组 本组患者在对照组治疗基础上加用枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊(美常安，北京韩美药品有限公司，国药准字S20030087)每次0.5 g, 3次/d, 同时给予复方谷氨酰胺(谷参，地奥集团成都药业股份有限公司，国药准字H51023598)每次4片, 3次/d, 连用2周后改为每次2片, 3次/d。用药2个月后观察疗效。

1.3 观察指标

1.3.1 临床效果 根据《对中国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见》中的相关疗效评价标准进行疗效评价: ① 经上述治疗后临床症状体征及化验、内镜检查均未见明显改善甚至加重为无效; ② 原有临床症状体征基本消失，大便次数降低为2～4次/d, 且成形，镜检红细胞及白细胞均<10个/Hp, 且结肠镜检查肠粘膜轻度炎症反应或部分假息肉形成为有效；③ 原有临床症状体征均消失，大便次数≤2次/d, 大便镜检未见红细胞及白细胞，结肠镜检查肠黏膜恢复正常为显效。有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.3.2 结肠镜检查结果评价 两组患者治疗前后均行结肠镜检查，根据脓性分泌物及假息肉形成情况分为2级，另外根据肠黏膜溃疡、出血、水肿、糜烂及血管模糊程度分为0～4(0为无, 1，为轻度, 2为中度, 3为较重度, 4为重度)五个级别。评价结果: ① 经上述治疗及结肠镜检查，上述7项指标中≤2项较治疗前下降一个级别为无变化; ② 治疗后上述7项指标中3～4项较前下降一个级别为部分缓解; ③ 治疗后上述7项指标中≥5项较治疗前降低一个级别为完全缓解。缓解率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%[5]。

1.3.3 肠黏膜功能评价 采用糖分子探针法进行检测：两组患者均于治疗前后晨起排空膀胱之后空腹口服含有双蒸水100 mL、甘露醇5 g、乳果糖10 g的实验糖溶液，之后收集6 h尿液，混匀后计算总量，取出10 mL加入含有硫柳汞0.2 g/L的防腐剂之后于离心管中，并置-85 ℃冰箱冻存备用。尿液中乳果糖、甘露醇含量测定采用高压液相色谱试差法进行测定，计算L/M值。乳果糖分析纯由中国上海惠兴生化试剂有限公司提供，乙腈由天津四友试剂公司提供，高压液相色谱仪为日本岛津公司生产的LC-6A型及RID-6A型。

1.3.4 细胞因子检测 本研究主要观察白细胞介素8(IL-8)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)的变化。所有患者均于治疗前后抽取清晨空腹静脉血5 mL, 室温下静置半小时后，低温离心10 min, 将血清置于-70 ℃冰箱冻存备用。两项指标均采用双抗夹心ELISA法，试剂盒均由上海森雄科技实业有限公司提供，采用日本生产的Olympus-AU2700型全自动生化分析仪，设备操作严格按照试剂说明书进行。

1.4 观察指标

对比两组患者经上述治疗后的临床效果、结肠镜检查缓解情况、肠黏膜屏障功能情况以及细胞因子水平的变化，并观察2组患者治疗过程中的药物不良反应及副作用。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 2组患者临床疗效对比

经上述治疗，观察组总有效率为100.0%, 显著高于对照组的81.8%(P<0.05)。见表1。

2.2 2组患者结肠镜检查结果比较

经上述治疗及治疗前后的结肠镜检查，观察组总体缓解率为100.0%, 显著高于对照组的84.8%(P<0.05)。见表2。

表1 2组患者临床疗效比较[n(%)]

表2 2组患者结肠镜检查结果比较[n(%)]

2.3 两组患者治疗前后肠黏膜屏障功能及细胞因子变化

经上述治疗, 2组患者IL-8及TNF-α均较前显著减低(P<0.01), 且治疗后观察组均显著低于对照组(P<0.01); 观察组患者L/M治疗后显著减低(P<0.01), 对照组未见明显变化(P>0.05), 且治疗后观察组显著低于对照组(P<0.01), 见表3。

表3 2组患者治疗前后肠黏膜屏障功能及细胞因子变化比较

3 讨 论

UC以直肠与结肠黏膜受侵犯为主，该病病因目前尚未完全明确，多认为与遗传、自身免疫以及饮食等多种因素密切相关，属于一种慢性肠道非特异性炎症，在欧美国家较为多见。该病临床特点主要有腹泻、腹痛、黏液脓血便、里急后重等。近年来随着结肠镜在临床的广泛应用，该病也得到了更加深入的研究。关于该病的治疗，目前尚无特效药物。临床主要采用氨基水杨酸制剂、肾上腺糖皮质激素以及免疫抑制剂等药物治疗，治疗策略多为递增性用药，也就是由氨基水杨酸制剂开始，逐渐递增至糖皮质激素以及免疫抑制剂和生物免疫制剂药物。而对于重症患者，则给予降阶梯治疗的方案[6-7]。随着研究的不断深入，近年来肠道内的微环境失调与该病的相关性以得以证实。近年来益生菌在该病治疗中也显示出了较为理想的效果，同时在常规传统治疗基础上加用中成药复方谷氨酰胺也取得了较好效果[8-9]。为了探讨传统治疗基础上联合应用上述两种药物时对患者肠道屏障功能以及细胞因子的影响，笔者采用美沙拉嗪与益生菌和复方谷氨酰胺治疗33例UC患者，并与仅采用美沙拉嗪治疗的对照组进行了对比分析，结果显示，观察组患者临床有效率及症状体征、结肠镜检结果缓解率均显著高于对照组，同时两组患者IL-8及TNF-α均较前显著减低(P<0.01), 且治疗后观察组均显著低于对照组(P<0.01); 观察组患者L/M治疗后显著减低(P<0.01), 对照组未见明显变化(P>0.05), 且治疗后观察组显著低于对照组(P<0.01)。上述结果充分说明，传统治疗基础上加用益生菌以及复方谷氨酰胺将获得更好的效果，同时可有效降低细胞因子水平以及L/M比值。相关研究已证实，炎性因子在UC的发生发展过程中参与了相关炎症及免疫反应，且与疾病的转归有着密切关系。其中IL-8属于强力中性粒细胞趋化与活化因子，在炎症反应过程中起着直接介导的作用。TNF-α则是公认的单核-巨噬细胞产生的一种细胞因子，能够促进炎症细胞，且能够对中心粒细胞产生趋化作用，导致一系列肠道的病理生理变化[10]。上述两种细胞因子的降低，说明经过治疗减轻了患者体内的炎症反应，对于疾病的恢复及症状体征的减轻均将具有重要意义。人体肠道内有长期居住在黏膜表面的多种益生菌，能够增强肠道黏膜上皮的紧密连接，同时抑制病原菌的黏附，形成一种强大的生物学屏障，从而阻止致病微生物在肠道黏膜的定植，形成肠黏膜屏障基础。通过肠黏膜通透性的检测对肠黏膜完整性与功能状态进行评估，不仅无创，同时可排除其他一些非特异性因素的影响。而乳果糖、甘露醇等大分子物质在该评估方法中成为较为理想的试剂。乳果糖和甘露醇在尿液中回收率较高，较少受肠腔内渗透压的影响，测定尿中乳果糖/甘露醇(L/M)比值可较理想地反映肠黏膜的通透性变化, L/M比值的降低充分说明肠黏膜屏障功能的恢复[11-12]。

综上所述，笔者认为，在常规传统治疗基础上联合益生菌与复方谷氨酰胺在UC治疗中具有确切的疗效，能够获得较高的缓解率，同时对于肠道屏障功能的恢复及细胞因子的降低也具有重要意义。

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