3-取代苯基吡咯吡嗪酮的合成*

吴丽颖，马 鹤

(1.河北联合大学 药学院，河北 唐山 063000；2.沈阳药科大学 制药工程学院，辽宁 沈阳 110016)

·快递论文·

3-取代苯基吡咯吡嗪酮的合成*

吴丽颖1，马 鹤2

(1.河北联合大学 药学院，河北 唐山 063000；2.沈阳药科大学 制药工程学院，辽宁 沈阳 110016)

以2-甲基-3-对氨基苯基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮为母体，分别经酰基化(或磺酰基化，烷基化)反应合成了一系列新型的吡咯并吡嗪酮类化合物，其结构经1H NMR,IR和MS表征。

非甾体抗炎药；吡咯并[1,2-a]吡嗪酮；合成

非甾体抗炎药(NSAIDs)是一类用于治疗各种急、慢性炎症的药物。研究表明，从苦木科植物中分离出的α-亚甲基环戊酮，α-亚甲基环己酮，α，β-不饱和环酮结构的天然化合物具有显著的抗癌、抗炎活性[1]。近年来，有关环加氧酶与肿瘤的关系以及NSAIDs 对肿瘤防治作用的研究日益成为热点[2-4]。

本课题组[9]在前期研究中发现,吡咯并吡嗪酮类衍生物具有抗炎和/或镇痛活性[5-8]。在设计并合成的8个3-取代苯基吡咯并吡嗪酮类化合物中，2-甲基-3-[4-(4-甲氧基)磺酰胺基苯基]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮对人肝癌细胞系HepG-2的抑制率甚至超过了阳性对照药5-氟尿嘧啶。

为了继续寻找新型的3-取代苯基吡咯并吡嗪酮衍生物，本文在前期研究[9]的基础上，以2-甲基-3-对氨基苯基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(1)为母体，与酰氯(2a～2i)经酰基化反应合成了酰化产物3a～3i；1与苯磺酰氯经磺酰化反应合成了磺酰化产物2-甲基-3-[4-(苯磺酰基)氨基苯基]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(4)；1与对硝基氯化苄经烷基化反应合成了烷基化产物2-甲基-3-[4-(4-硝基苄基)氨基苯基]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(5)(Scheme 1)，3a～3i，4和5为新化合物，其结构经1H NMR,IR和MS表征。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Bruker ARX-300型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；Shimadzu GCMS-QP5050A型气质联用仪；Agilent 1100型液质联用仪。

1按文献[9]方法合成；2a～2i按酰氯的常规方法制备；其余所用试剂均为分析纯。

1．23a～3i的合成(以3a为例)

在反应瓶中依次加入THF 35mL,11.0g(4mmol)和三乙胺0.6g(6mmol)，搅拌下于室温反应0.5h；缓慢滴加间硝基苯甲酰氯(2a)1.1g(6mmol)的THF(15mL)溶液，滴毕，于室温反应2h。倾入80mL冰水中，充分搅拌,抽滤,滤饼用95%乙醇和THF混合溶剂重结晶得3a。

用类似方法合成3b～3i(重结晶溶剂：3e和3f用无水乙醇；3g用THF)。

用苯磺酰氯代替2a，用类似的方法合成4(重结晶溶剂为95%乙醇)。

3a：黄色固体，收率61.5%,m.p.282℃～284℃;1H NMRδ：3.18(s,3H,NCH3),6.57(br.t,1H,7-H)，6.91(d,J=3.30Hz,1H,8-H),7.39～7.43(m,2H,4，6-H),7.53～7.56(m,2H,2′，6′-H),7.84～7.94(m,3H,3′，5′,5″-H),8.41～8.48(m,2H,4″，6″-H)，8.81(s,1H,2″-H),10.77(s,1H,NH)。

3b：淡黄色固体，收率76.2%,m.p.256℃～258℃;1H NMRδ：3.16(s,3H,NCH3),6.56(br.t,1H,7-H),6.90(d,J=3.83Hz,1H,8-H),7.36～7.40(m,4H,4，6,2′，6′-H)，7.49(d,J=8.27Hz,2H,3′，5′-H),7.88(d,J=8.32Hz,2H,2′，6′-H)，8.03～8.06(m,2H,3″,5″-H),10.44(s,1H,NH)；IRν：1597.37cm-1；MSm/z: 361[M+]。

3c：白色固体,收率60.4%,m.p.234℃～236℃;1H NMRδ：3.17(s,3H,NCH3),3.75(s,3H,4″-OCH3),3.89(s,6H,3″,5″-OCH3),6.56(br.t,1H,7-H),6.90(d,J=3.80Hz,1H,8-H),7.28(s,2H,2″,6″-H)，7.37(s,1H,4-H),7.41(m,1H,6-H),7.50(d,J=8.49Hz,2H,3′，5′-H)，7.86(d,J=8.20Hz,2H,2′，6′-H)，10.46(s,1H,NH)；IRν：1618.24cm-1。

3d：淡黄色固体,收率63.6%,m.p.258℃～260℃;1H NMRδ：3.16(s,3H,NCH3),6.56(br.t,1H,7-H)，6.90(d，J=3.60Hz,1H,8-H),7.36～7.40(m,4H,4,6，4″,6″-H),7.48(d,J=8.40Hz,2H,3′，5′-H),7.88(d,J=8.46Hz,2H,2′，6′-H),8.03～8.05(m,2H,2″,5″-H),10.48(s,1H,NH)；IRν：1597.64cm-1。

3e：红色固体,收率62.1%,m.p.320℃～322℃;1H NMRδ：3.19(s,3H,NCH3)，6.58(br.t,1H,7-H),6.92(m,1H,8-H)，7.41～7.43(m,2H,4，6-H),7.57(d,2H,J=8.40Hz,3′，5′-H),7.92(d,J=8.10Hz,2H,2′，6′-H),9.03(s,1H,4″-H),9.20(m,2H,2″,6″-H),11.04(s,1H,NH)。

3f：淡黄色固体,收率66.2%,m.p.308℃～310℃;1H NMRδ：3.16(s,3H,NCH3),6.56(br.t,1H,7-H),6.90(d,1H,J=3.30Hz,8-H),7.37(s,1H,4-H),7.42(br.t,1H,6-H),7.50(d,J=8.40Hz,2H,3′，5′-H),7.75(d,2H,J=8.40Hz,2′，6′-H),7.85～8.29(m,2H,5″,6″-H),8.30(s,1H,3″-H),10.91(s,1H,NH)。

3g：淡黄色固体,收率34.8%,m.p.156℃～158℃;1H NMRδ：2.19(s,3H,OCOCH3),3.17(s,3H,NCH3),6.56(br.t,1H,7-H),6.90(d,J=3.57Hz,1H,8-H),7.26(d,J=8.04Hz,1H,3″-H),7.36～7.44(m,3H,4,6，5″-H),7.48(d,J=8.49Hz,2H,3′，5′-H),7.57～7.72(m,2H,4″,6″-H),7.82(d，J=8.43Hz,2H,2′，6′-H),10.55(s,1H,NH)。

3h：白色固体,收率32.4%,m.p.244℃～246℃;1H NMRδ：3.16(s,3H,NCH3),6.56(br.t,1H,7-H),6.90(d,J=3.60Hz,1H,8-H),7.37～7.40(m,2H,4，6-H),7.49(d,J=8.43Hz,2H,3′，5′-H)，7.55～7.69(m,2H,4″,6″-H),7.88(d,J=8.43Hz,2H,2′，6′-H),7.93～8.02(m,2H,2″,5″-H),10.53(s,1H,NH)。

3i：淡黄色固体,收率31.1%,m.p.254℃～256℃;1H NMRδ：3.17(s,3H,NCH3),6.56(br.t,1H,7-H),6.91(d,1H,J=3.30Hz,8-H),7.38～7.43(m,2H,4，6-H),7.48(m,1H,5″-H),7.50(d,J=8.70Hz,2H,3′，5′-H)，7.61～7.85(m,3H,2″，4″,6″-H)，7.90(d,J=8.40Hz,2H,2′，6′-H),10.50(s,1H,NH)。

4：淡黄色固体,收率45.0%,m.p.275℃～277℃;1H NMRδ：3.06(s,3H,NCH3),6.53(br.t,1H,7-H),6.88(s,1H,8-H),7.18～7.21(m,2H,3′，5′-H),7.29～7.39(m,4H,4，6,2′，6′-H),7.58～7.84(m,5H,2″，3″,4″,5″,6″-H),10.61(s,1H,NH)。

(3)5的合成

在反应瓶中依次加入丙酮35mL和10.6g，搅拌使其溶解；加入碳酸钾0.61g,缓慢滴加4-硝基氯化苄0.52g的丙酮(15mL)溶液,滴毕，于室温反应2h；回流反应2h。冷却至室温,倾入冷水中,抽滤,滤饼经硅胶柱层析[梯度洗脱剂：V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶3→1∶4]纯化得黄色固体5,收率27.7%,m.p.246℃～248℃;1H NMRδ：3.10(s,3H,NCH3),4.46(d,J=5.43Hz,2H,CH2),6.52(s,1H,NH),6.60(d,J=8.07Hz,2H,3′，5′-H),6.83(m,2H,7,8-H),7.14(d,J=8.16Hz,2H,2′，6′-H),7.22(s,1H,4-H),7.33(s,1H,6-H),7.62(d,J=8.19Hz,2H,2″,6″-H),8.20(d,J=8.28Hz,2H,3″,5″-H)。

2 结论

合成了11个新型的吡咯吡嗪酮衍生物，其中包括9个N-取代苯甲酰化产物，1个N-苯磺酰化产物(4)和1个N-烷基化产物(5)。5的收率偏低，与文献[9]结果相近，分析原因可能是在进行亲核取代反应时，氯代烃的活性低于酰氯。

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Synthesisof3-SubstitutedPhenylPyrrolepyrazinones

WU Li-ying1, MA He2

(1.School of Pharmacy,Hebei United University,Tangshan 063000,China;2.School of Pharmaceutical Engineering,Shenyang Pharmaxeutical University,Shenyang 110016,China)

A series of novel pyrrolepyrazinone compounds were synthesized by acylation(or sulfonyl,or alkylation)of 2-methyl-3-amino phenyl pyrrole [1,2-a] pyrazine-1(2H)-ketone.The structures were characterized by1H NMR，IR and MS.

NSAIDs;pyrrolepyrazinone;synthesis

2013-05-15；

2014-05-26

唐山市科学技术研究与发展计划(11150205A-16)

吴丽颖(1980-)，女，满族，河北唐山人，讲师，主要从事新药设计合成与筛选的研究。Tel.0315-3725706，E-mail: mr320@126.com

O626;O621.3

A

1005-1511(2014)05-0654-03