多组份一锅法合成新型2-取代噻唑-4-甲酸衍生物*

邓兰青

(1.岳阳职业技术学院 岳阳市中草药综合利用重点实验室,湖南 岳阳 414000;2.中南大学 化学化工学院,湖南 长沙 410083)

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多组份一锅法合成新型2-取代噻唑-4-甲酸衍生物*

邓兰青1,2

(1.岳阳职业技术学院 岳阳市中草药综合利用重点实验室,湖南 岳阳 414000;2.中南大学 化学化工学院,湖南 长沙 410083)

以甲醇为溶剂，以醛、胺、硫代乙酸和3-(二甲氨基)-2-异氰基丙烯酸甲酯为原料，经四组份一锅法反应合成了9个新型的2-取代噻唑-4-甲酸衍生物，产率25%～54%,纯度90.3%～100%，其结构经1H NMR,13C NMR和LC-MS表征。

醛;胺;异腈;硫代乙酸；2-取代噻唑-4-甲酸;合成;一锅法

噻唑类杂环衍生物具有广泛的生物活性，常用于新药和农药的开发研究。研究表明，噻唑化合物可用于治疗过敏[1]、高血压[2]、骨年疏松[3]、哮喘[4]、癌症等疾病和抗HIV病毒[5]，加之其广泛存在于天然产物中，对人类的毒性较低，从而引起了化学和药学研究者的极大兴趣[6-8]。

噻唑-4-羧酸类化合物及其衍生物已被广泛地研究[9]，用于合成多种先导药物，在立体结构分析、分子结构修饰和生物活性方面也表现出显著的性质。Henke B等[10]采用固相多组份方法，将硫代乙酸(3)、异丙醛、3-(二甲氨基)-2-异氰基丙烯酸甲酯与带有伯胺的树脂一锅法反应制得噻唑-4-甲酸类化合物，但是从树脂上洗脱下来的产物纯度不高(30%～80%)；Domling A等[11]选用路易氏酸作催化剂，采用醛,3和3-(二甲氨基)-2-异氰基丙烯酸甲酯三组分一锅法合成噻唑-4-甲酸，但产率较低(35%)。

本文对多组分一锅法进行研究，以期合成纯度和产率均较好的噻唑-4-甲酸类化合物。分别以4-氯苯甲醛(1a)和苯甲醛(1b)为原料，与胺(2a,2c,2e,2g和2i)，3和3-(二甲氨基)-2-异氰基丙烯酸甲酯(4)经四组份一锅法反应合成了9个新型的2-取代噻唑-4-甲酸衍生物(6a～6i，Scheme 1)，产率25%～54%,纯度90.3%～100%，其结构经1H NMR,13C NMR和LC-MS表征。

该方法反应条件温和、纯度高、反应操作简便、无需催化剂，可将多种官能团组装到分子内。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X-4型数字显微熔点仪(温度未校正)；WFH-203型三用紫外分析仪；Bruker-AV400型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；Aglilent 6000型液质联用仪。

所用试剂均为分析纯。

1．2 合成

(1)噻唑-4-甲酸甲酯衍生物(5a～5i)的合成(以5a为例)

在反应瓶中依次加入1a1.40g(10.0mmol)和无水甲醇10.0mL，搅拌下加入苯乙胺(2a)1.21g(10.0mmol)和无水硫酸镁1.2g(10.0mmol)，冰水浴冷却，于0℃反应2h。冰盐浴冷却至-10℃，加入30.76g(10.0mmol)和41.54g(10.0mmol)，于30℃反应16h。真空旋干溶剂得5a，直接进行下步反应。

用类似方法合成5c，5e和5g，直接进行下步反应。

用1b代替1a，用类似方法合成5b,5d,5f,5h和5i。

(2)6a～6i的合成(以6a为例)

在反应瓶中依次加入5a，1.0mol·L-1氢氧化锂溶液30mL和甲醇60mL，搅拌下于30℃反应6h。真空旋除溶剂，用0.1mol·L-1盐酸调至pH3～5，用二氯甲烷(2×50mL)萃取，合并萃取液，浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂：V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=15∶1]纯化得6a1.86g。

用类似方法合成6b～6i。

2-[(N-苯乙基乙酰胺)-4-氯苯基甲基]噻唑-4-甲酸(6a): 白色片状晶体，产率45%，纯度99.3%(LC-MS,下同)，m.p.569℃～571℃；1H NMRδ: 2.30(s,3H,CH3),2.85(t,J=8.0Hz,2H,CH2),3.51(t,J=12.0Hz,2H,CH2),6.14(s,1H,CH)，7.17～7.40(m,9H,CH),9.10(s,1H,CH),10.85(s,1H,OH);13C NMRδ: 21.2,34.6,47.1,67.5,125.7,127.7,128.7,129.4,132.5,134.9,139.2,146.5,168.9,169.3,170.3；ESI-MSm/z(%): 415.1{[M+H]+，100},417.1{[M+3]+，42.2}。

2-[(N-苯乙基乙酰胺)-苯甲基]噻唑-4-甲酸(6b): 白色固体，产率47%，纯度100%，m.p.426℃～429℃；1H NMRδ: 2.31(s,3H,CH3),2.82(t,J=10.0Hz,2H,CH2),3.52(t,J=8.0Hz,2H,CH2),6.16(s,1H,CH),7.25～7.41(m,10H,CH),9.13(s,1H,CH),10.97(s,1H,OH);13C NMRδ: 21.5,34.4,47.5,67.6,125.8,127.0,127.7,127.9,128.5,128.7,136.8,139.2,146.5,168.1,169.3,170.8；ESI-MSm/z(%): 381.2{[M+H]+，100},382.1{[M+2]+，25.8}。

2-[(N-环戊乙基乙酰胺)-4-氯苯甲基]噻唑-4-甲酸(6c): 淡黄色固体，产率41%，纯度100%，m.p.532℃～535℃；1H NMRδ: 1.33～1.60(m,11H,CH2,CH),2.33(s,3H,CH3),3.22(t,J=6.0Hz,2H,CH2),6.15(s,1H,CH)，7.18(d,J=10.0Hz,2H,CH),7.38(d,J=8.0Hz,2H,CH),9.12(s,1H,CH),10.97(s,1H,OH);13C NMRδ: 21.4,25.1,32.6,32.9,35.5,44.0,67.3,127.3,128.5,129.4,132.4,134.8,146.5,168.5,169.4,170.9；ESI-MSm/z(%): 407.0{[M+H]+，100},409.1{[M+3]+，34.8}。

2-[(N-环戊乙基乙酰胺)苯甲基]噻唑-4-甲酸(6d): 白色固体，产率53%，纯度100%，m.p.491℃～493℃；1H NMRδ: 1.32～1.63(m,11H,CH2,CH),2.30(s,3H,CH3),3.23(t,J=8.0Hz,2H,CH2),6.17(s,1H,CH)，7.23～7.40(m,5H,CH),9.15(s,1H,CH),11.00(s,1H,OH);13C NMRδ: 21.3,25.2,32.5,32.8,35.4,44.1,67.5,127.1,127.5,128.0,128.6,130.1,146.5,168.4,169.6,170.9；ESI-MSm/z(%): 373.1{[M+H]+，100},374.2{[M+2]+，24.3}。

2-[(N-4-氯苯基乙酰胺)-4-氯苯甲基]噻唑-4-甲酸(6e): 淡黄色固体，产率38%，纯度100%，m.p.591℃～595℃；1H NMRδ: 2.31(s,3H,CH3),4.43(s,2H,CH2),6.17(s,1H,CH),7.16(d,J=12.0Hz,2H,CH),7.30～7.40(m,6H,CH),9.15(s,1H,CH),11.17(s,1H,OH);13C NMRδ: 21.2,48.7,67.5,127.3,128.5,129.1,130.3,132.9,134.2,135.1,146.9,168.5,169.3,170.4；ESI-MSm/z(%): 434.9[M+，100],436.1{[M+2]+，70.8}。

2-[(N-4-氯苯基乙酰胺)苯甲基]噻唑-4-甲酸(6f): 白色固体，产率54%，纯度99.3%，m.p.550℃～554℃；1H NMRδ: 2.33(s,3H,CH3),4.46(s,2H,CH2),6.15(s,1H,CH)，7.24～7.39(m,9H,CH),9.13(s,1H,CH),11.03(s,1H,OH);13C NMRδ: 21.4,49.1,67.2,126.8,127.5,127.9,128.4,128.6,130.5,132.4,134.7,137.1,146.9,168.3,169.4,170.5；ESI-MSm/z(%): 401.1{[M+H]+，100},403.1{[M+3]+，38.5}。

2-{(4-氯苯基)[N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺]甲基}噻唑-4-甲酸(6g): 白色固体，产率40%，纯度100%，m.p.595℃～598℃；1H NMRδ: 2.33(s,3H,CH3),3.85(s,3H,CH3),4.50(s,2H,CH2)，6.16(s,1H,CH)，6.80(d,J=12.0Hz,2H,CH),7.02(s,1H,CH),7.15～7.25(m,3H,CH),7.35(d,J=12.0Hz,2H,CH),9.14(s,1H,CH),10.87(s,1H,OH);13C NMRδ: 21.4,49.5,55.7,67.1,119.9,112.7,120.3,127.1,128.5,129.4,129.6,132.5,134.9,137.5,146.5,160.1,168.0,169.5,170.8；ESI-MSm/z(%): 431.0{[M+H]+，100},433.0{[M+3]+，38.5}。

2-{[N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺]苯甲基}噻唑-4-甲酸(6h): 淡黄色固体，产率49%，纯度100%，m.p.557℃～559℃；1H NMRδ: 2.31(s,3H,CH3),3.83(s,3H,CH3),4.48(s,2H,CH2)，6.15(s,1H,CH)，6.79(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.00(s,1H,CH),7.20～7.40(m,6H,CH),9.13(s,1H,CH),10.77(s,1H,OH);13C NMRδ: 21.3,49.3,55.9,67.3,112.0,112.6,120.1,127.0,127.5,127.9,128.6,129.5,136.8,137.4,146.8,160.5,168.2,169.6,170.6；ESI-MSm/z(%): 397.1{[M+H]+，100},398.1{[M+2]+，22.6}。

2-N-[3-(1H-咪唑-1-乙酰胺)苯甲基]噻唑-4-甲酸(6i): 黄色固体，产率25%，纯度90.3%，m.p.476℃～479℃；1H NMRδ: 1.97～2.05(m,2H,CH2),2.33(s,3H,CH3),3.23(t,J=10.0Hz,2H,CH2),4.05(t,J=12.0Hz,2H,CH2),6.17(s,1H,CH)，6.78(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.20～7.39(m,6H,CH),7.95(s,1H,CH),9.14(s,1H,CH),10.97(s,1H,OH);13C NMRδ: 21.4,29.6,43.9,47.5,67.8,120.5,127.0,127.5,127.9,128.1,128.6,136.7,137.9,147.0,168.5,169.5,170.7；ESI-MSm/z(%): 399.0{[M+15]+，100}。

2 结果与讨论

2.1 反应机理

推测合成6的反应机理如Scheme 2所示。首先醛(1)与胺(2)缩合形成亚胺化合物(7);7被3质子化形成亲电试剂，硫代乙酸根同时也为亲核试剂，它们同时与异腈上的碳原子加成反应，异腈进攻7上的亚胺键，形成化合物8。3上的硫原子进攻异腈上的碳，关环，脱去一分子二甲胺，同时进行分子内重排得6。

2.2 底物对多组分反应的影响

我们曾尝试将反应物底物中的醛(1)用1-茚酮或苯乙酮替换，在其余反应条件不变的情况下，并未获得目标产物。将反应温度升至50℃，也未获得目标产物。为进一步证实反应过程，我们将苯乙酮与2a进行反应，经液质联用检测得到了相应的亚胺，亚胺再与3和4反应，未生成目标产物。由此可知，由于酮与胺形成亚胺，亚胺上的甲基阻碍了异腈分子进攻亚胺，故导致未能获得目标产物。

采用1b为原料，将胺换成带有醚基的直链伯胺或是带有杂环的伯胺，其余反应条件不变，所得目标产物非常少，如2i与1b，3和4反应生成的5i，产率仅25%左右，而1b与苄胺、脂肪烃伯胺反应，产率均在50%以上。因此，带有醚基的直链伯胺或带有杂环的伯胺，由于醚基或杂环的存在，降低胺的活性，导致反应产率不高。

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SynthesisofNovel2-SubstitutedThiazole-4-carboxylicAcidDerivativesbyMulticomponentOne-potReaction

DENG Lan-qing1,2

(1.Key Laboratory of Yueyang Chinese Herbal Utilization,Yueyang Vocational Technical College,Yueyang 414000, China;2.School of Chemistry and Chemical Engineering,Central South University,Changsha 410083,China)

Nine novel 2-substituted thiazole-4-carboxylic acid derivatives in the yield of 25%～54% with purity of 90.3%～100% were synthesized by four component one-pot reaction of aldehyde,amine,thioacetic acid and 3-dimethylamino-2-isocyano-acrylic acid methyl ester in methanol.The structures were characterized by1H NMR,13C NMR and LC-MS.

aldehyde;amine;thioacetic acid;isonitrile；2-substituted thiazole-4-carboxylic acid;synthesis；one-pot

2014-02-18

湖南省科技厅项目(2010FJ4112)

邓兰青(1982-)，女，汉族，湖南岳阳人，博士研究生，主要从事药剂绿色合成和资源综合回收利用的研究。E-mail: denglq1111@126.com

O626.25；O621.3

A

1005-1511(2014)05-0643-04