小剂量茶碱缓释片联合沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗慢性阻塞性肺疾病50例临床观察

王晓晟 吕 静 宋 展 周丽荣

(河北省沧州市中心医院呼吸内一科，河北 沧州 061000)

新药临床

小剂量茶碱缓释片联合沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗慢性阻塞性肺疾病50例临床观察

王晓晟 吕 静 宋 展 周丽荣

(河北省沧州市中心医院呼吸内一科，河北 沧州 061000)

目的观察小剂量茶碱缓释片联合沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的疗效和安全性。方法将99例中重度稳定期COPD患者随机分为2组。治疗组50例应用小剂量茶碱缓释片+沙美特罗替卡松粉吸入剂50/250μg，对照组49例应用沙美特罗替卡松粉吸入剂50/500μg，治疗6个月。观察2组治疗前后肺功能指标变化、慢性阻塞性肺病评估测试(CAT)评分变化、诱导痰中性粒细胞计数变化。肺功能指标包括第1 s用力呼气容积(FEV1)占预计值百分比(FEV1%)、FEV1/用力肺活量(FVC)、深吸气量(IC)占预计值百分比(IC%)。结果2组治疗后FEV1%、IC%均较本组治疗前明显升高(P<0.05)，CAT评分降低(P<0.05)，诱导痰中性粒细胞计数降低(P<0.05)。结论小剂量茶碱缓释片联合沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗中重度稳定期COPD安全有效。

肺疾病，阻塞性；茶碱

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是严重危害人类身体健康的常见呼吸系统疾病。我国COPD流行病学调查结果显示，40岁以上成年人的COPD患病率高达8.2%[1]。COPD以气道、肺实质及肺血管的慢性炎症为特征，临床上以减轻患者症状，改善生活质量，减缓肺功能的下降，减少COPD的急性加重为治疗目标。为了达到这一目标，目前对于第1 s用力呼气容积(FEV1)占预计值百分比(FEV1%)<60%的中重度COPD患者，推荐吸入沙美特罗替卡松粉吸入剂50/500μg[2]。但长期吸入糖皮质激素，可能增加患者发生肺炎、骨折的风险[3-4]。2011-09—2012-09，为了减少激素用量，减轻患者经济负担，我们应用小剂量茶碱缓释片联合沙美特罗替卡松粉吸入剂50/250μg治疗中重度稳定期COPD 50例，并与沙美特罗替卡松粉吸入剂50/500μg治疗49例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部99例均为我院呼吸内一科门诊患者，患者经过2周的筛选期后，随机分为2组。治疗组50例，男33例，女17例；年龄最大74岁，最小50岁，平均(63.5±7.4)岁；病程最长35年，最短6年，平均(25.0±6.2)年。对照组49例，男30例，女19例；年龄最大76岁，最小48岁，平均(62.5±6.4)岁；病程最长38年，最短14年，平均(24.0±6.4)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 参照“慢性阻塞性肺疾病诊治指南”(2013年修订版)(一)[2]，有呼吸困难、慢性咳嗽或咯痰，且有暴露于危险因素病史的患者，吸入支气管舒张剂后FEV1/用力肺活量(FVC)<70%，除外其他疾病。

1.2.2 纳入标准 应用支气管舒张剂后FEV1%<60%，支气管舒张试验阴性，患者能正确使用准纳器，并签署知情同意书。

1.2.3 排除标准 ①严重心脑血管疾病或严重躯体疾病；②试验药物过敏；③支气管哮喘；④长期使用糖皮质激素、长效β2受体激动剂、抗胆碱药、白三烯拮抗剂和抗生素；⑤慢性酗酒、滥用药物及其他任何影响依从性的因素；⑥入选前4周内有COPD急性加重。

1.3 治疗方法

1.3.1 治疗组 予茶碱缓释片(广州迈特兴华制药厂有限公司，国药准字H44023791)0.1 g，每日2次口服；沙美特罗替卡松粉吸入剂(葛兰素史克，进口药品注册证号H20090241)50/250μg，每日2吸。

1.3.2 对照组 予沙美特罗替卡松粉吸入剂50/500μg，每日2吸。

1.3.3 疗程及其他 2组均治疗6个月。可根据病情需要使用沙丁胺醇气雾剂(葛兰素史克，进口药品注册证号H20090514)。

1.4 观察指标 观察2组治疗前后肺功能指标变化、慢性阻塞性肺病评估测试(CAT)评分变化、诱导痰中性粒细胞计数变化。肺功能指标包括FEV1%、FEV1/FVC、深吸气量(IC)占预计值百分比(IC%)。

2 结 果

2.1 一般情况 治疗组50例，发生心悸不适2例，不依从1例，失访1例，慢性阻塞性肺疾病急性加重4例，均中断用药，退出试验。对照组49例，发生心悸不适1例，不依从2例，失访1例，慢性阻塞性肺疾病急性加重4例，均中断用药，退出试验。

2.2 2组治疗前后肺功能指标变化比较 见表1。

治疗组(n=42)治疗前治疗后对照组(n=41)治疗前治疗后FEV1%39．38±10．6845．76±8．62∗40．41±8．9746．02±8．02∗FEV1/FVC(%)52．41±9．1354．86±9．8353．68±10．3255．82±5．68IC%49．88±8．8654．66±7．24∗46．02±8．0256．04±8．05∗

与本组治疗前比较，*P<0.05

由表1可见，2组治疗后FEV1%、IC%均较本组治疗前升高(P<0.05)。2组治疗后FEV1%、FEV1/FVC、IC%组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.3 2组治疗前后CAT评分变化比较 治疗组治疗前CAT评分(26.50±6.62)分，治疗后(21.88±8.14)分。对照组治疗前CAT评分(26.01±7.89)分，治疗后(22.40±7.83)分。2组治疗后CAT评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，2组治疗后组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 2组治疗前后诱导痰中性粒细胞计数变化比较 治疗组治疗前诱导痰中性粒细胞计数(1.36±0.22)×106/L，治疗后(0.88±0.14)×106/L。对照组治疗前诱导痰中性粒细胞计数(1.42±0.18)×106/L，治疗后(0.91±0.16)×106/L。2组治疗后诱导痰中性粒细胞计数均较本组治疗前降低(P<0.05)，2组治疗后组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5 2组不良反应情况比较 治疗组42例，出现咽部不适、声音嘶哑2例(4.8%)，经指导吸入方法及用药后充分漱口后缓解，继续用药。对照组41例，出现咽部不适、声音嘶哑2例(4.9%)，口腔真菌感染1例(2.4%)，经用药后充分漱口及抗真菌治疗后缓解，继续用药。

3 讨 论

COPD是一种以持续气流受限为特征的可预防和治疗的疾病，其气流受限多呈进行性发展，与气道和肺组织对烟草、烟雾等有害气体或有害颗粒的慢性炎症反应增强有关[2]。由于COPD发病人数多，病死率高，已经成为重要的公共卫生问题。世界银行和世界卫生组织的资料表明，至2020年COPD将位居世界疾病经济负担的第5位[5]。研究结果表明，对于FEV1%<60%的COPD患者，规律吸入沙美特罗替卡松粉吸入剂50/500μg能够改善症状和肺功能，提高生命质量，减少急性加重风险[5]。我国2013年修订版“慢性阻塞性肺疾病诊治指南”也推荐将吸入激素和β2受体激动剂联合制剂用于此类患者[2]。但目前多项研究表明，大剂量吸入糖皮质激素会增加患者发生肺炎的风险[3]，并且患者发生骨折的风险也会增加[4]。 茶碱作为支气管舒张剂，由于其价格便宜，口服给药方便，在我国经常被用于治疗COPD。但是由于其中毒剂量和治疗剂量较为接近，代谢容易受到多种药物影响，不良反应发生率较高，在国际性的指南中常常作为治疗COPD的二线用药。随着茶碱缓释剂型的临床应用，减少了茶碱血药浓度的波动，用药更加安全。研究表明，小剂量茶碱缓释片对于COPD患者除了有支气管舒张作用外，还有显著的抗炎作用，它能显著减少诱导痰中的炎性细胞总数及中性粒细胞计数、白细胞介素(IL)-8及髓过氧化物酶水平，并使得中性粒细胞的趋化性降低[6]，并能够通过增加气道上皮组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的表达及活性增加，以及直接激活肺泡巨噬细胞HDAC，从而增强激素的抗炎作用[7]。本研究结果显示，对于中重度的COPD患者，小剂量茶碱缓释片联合吸入沙美特罗替卡松粉吸入剂50/250μg可以改善患者的肺功能，提高患者的生活质量，并减轻COPD患者气道的炎症反应，其疗效和吸入沙美特罗替卡松粉吸入剂50/500μg相近，其中的机制可能在于，一方面小剂量茶碱缓释片具有一定的抗炎作用，能够增强纤毛摆动，促进痰液清除，并能够增强沙美特罗替卡松粉吸入剂的平喘抗炎作用，更重要的机制可能在于小剂量茶碱缓释片增加了患者对于激素的敏感性。

肺功能是目前最常用的评价COPD患者疗效的指标。但现有的研究表明单独采用FEV1%、FEV1/FVC等肺流速指标并不能准确评估COPD患者的运动能力[6]。在平静呼吸出现呼气气流受限的COPD患者中，肺容量指标IC比流速指标更能反应患者的运动能力[8]。所以，我们的研究中采用了IC%与FEV1%联合作为评价COPD患者运动能力的指标。

CAT问卷是根据临床实践需求开发的一种简单、可靠、标准化的量表，其计算方法简单，耗时短，更适用于患者自测及临床常规应用，且评估能力与比较复杂的圣·乔治呼吸问卷(SGRQ)相似[9]。并且，与肺功能检查反应疾病生理学指标不同，CAT评分更加关注患者从事日常生活的能力、精神状态及社会适应的能力，关注患者的生活状态及生命质量，与肺功能检查互为补充，能更好地反应疾病对患者整体状态的影响，可以对疾病的评估更加全面、可靠[10]。我国2013年版“慢性阻塞性肺疾病诊治指南”已将CAT问卷推荐用于患者的症状评估[2]。

诱导痰是目前研究COPD患者气道炎症状态的较为简便的检查手段[11]。但高渗盐水作为诱导剂可能激发部分患者出现支气管痉挛，具有一定的危险性。因此，我们在痰液诱导前给予沙丁胺醇气雾剂雾化吸入，预防高渗盐水引起的支气管痉挛，并强调在诱导过程中加强监护，如果患者出现咳嗽、喘憋加重，FEV1%下降超过20%基础值立即停止诱导，并再次给予沙丁胺醇气雾剂200μg吸入。本研究中共进行痰液诱导197次，成功完成170次，成功率86.3%。其中有14例患者在诱导过程中出现咳嗽、喘憋加重，经处理后症状缓解。对于稳定期中重度COPD患者，在吸入沙丁胺醇气雾剂后进行痰液诱导是安全有效的。

治疗组有2例因心悸退出试验，提示我们仍需要重视茶碱缓释片的不良反应，有条件的情况下，最好进行血药浓度监测。小剂量茶碱缓释片联合沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗中重度稳定期COPD安全有效，进而可以减少激素用量。

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(本文编辑：习 沙)

Efficacyoflow-dosetheophyllinecombinedwithsalmeterolfluticasoneonthetreatmentofpatientswithstablechronicobstructivepulmonarydisease

WANGXiaosheng,LVJing,SONGZhan,etal.

RespiratoryDepartmentOne,CangzhouCentralHospitalinHebeiProvince,Hebei,Cangzhou061000

ObjectiveTo evaluate the effect and its side effects of low-dose theophylline plus salmeterol fluticasone 50/250μg combination therapy in patients with moderate to severe stable chronic obstructive pulmonary disease(COPD).Methods99 patients with moderate to severe stable COPD were divided into low-dose theophylline plus salmeterol fluticasone 50/250μg group and salmeterol fluticasone 50/500μg group. After 6months treatment two groups were compared in respiratory function (including FEV1%,FEV1/FVC，IC and IC %),COPD assessment test (CAT) score,induced sputum neutrophil counts and adverse events.ResultsFEV1/FVC and FEV1% after treatment were increased in two groups (P<0.05). There was no difference between two groups on FEV1/FVC and FEV1% (P>0.05). CAT scores after treatment (21.88±8.14) was decreased as compared with that before treatment (26.50±6.62,P<0.05) in treatment group. CAT scores after treatment (22.40±7.83) was decreased as compared with that before treatment (26.01±7.89,P<0.05) in control group. The induced sputum neutrophil counts: before and after the treatment the two groups' induced sputum neutrophil counts difference were statistically significant (P<0.05),the difference between groups showed no statistical significance (P>0.05);ConclusionLow-dose theophylline combined salmeterol fluticasone 50/250μg treatment is safe and effective in stable chronic obstructive pulmonary disease patients.

Pulmonary disease; Chronic obstructive; Theophylline

王晓晟(1978—)，男，主治医师，硕士。从事慢性阻塞性肺疾病的临床研究工作。

R563

A

1002-2619(2014)12-1849-03

2013-10-16)