结核性胸膜炎患者血清IFN-γ表达的meta分析

唐文芳，刘日辉，张亚男，王 敏，刘丽莉，王 珂

(1.吉林大学第二医院 呼吸内科，吉林 长春130041；2.吉林大学公共卫生学院流行病与卫生统计学教研室，吉林 长春130021;3.吉林大学第一医院 肝胆胰内科，吉林 长春130021)

结核性胸膜炎是一种由结核分枝杆菌感染引起的胸膜炎症病变，主要表现为胸腔积液。结核性胸膜炎是我国最常见的胸膜疾病，发生率占胸腔积液的30%-60%[1]，早期诊断和合理治疗对该病病情起着至关重要的作用。结核分枝杆菌检查是诊断结核病的金标准，但对结核性胸膜炎阳性率却很低[2]。干扰素-γ(INF-γ)是唯一一种Ⅱ型IFN，也被称为免疫干扰素，大量研究表明[3]，结核性胸膜炎胸水中INF-γ浓度显著高于其他类型胸膜炎，并可作为结核性胸膜炎的重要辅助手段。但目前对于结核性胸膜炎血清中INF-γ的表达情况尚存在争议。血清检测与胸水检测相比，操作简便，成本低廉，安全快速，若能通过对血清IFN-γ的检测对结核性胸膜炎进行诊断，将有着重要的临床意义和广阔的应用前景。为此，本文拟通过Meta分析系统评价结核性胸膜炎患者血清IFN-γ的表达情况，以求为结核性胸膜炎诊断提供新的依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

检索中文数据库(包括中国生物医学文献数据库(CBMdisc)、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据库、维普科技期刊等数据库)和英文数据库(包括PubMed、Ovid、Elsevier)，并辅以文献追溯的方法，收集国内外公开发表的所有关于中国人群结核性胸膜炎与血清干扰素-γ(INF-γ)的研究。中文检索式为:(“结核性胸膜炎” OR “结核，胸腔积液”) AND (“干扰素Ⅱ型” OR “干扰素-γ”OR“INF-γ”)，英文检索词为(“tuberculosis，pleurisy” OR “tuberculous pleural effusion”) AND (“interferon γ” OR “interferonⅡ” OR “INF-γ”)。检索年限均从建库至 2013年 10月22日。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准

①研究设计及研究对象：国内公开发表的包含血清干扰素-γ表达与结核性胸膜炎关系的病例对照研究；②所有病例和对照的定义明确，取材前均未进行任何治疗；③INF-γ的检测方法为酶联免疫法(ELISA法)；④数据资料完整可信，单位正确，为pg/ml或ng/L；⑤如出现重复发表或资料雷同，只选其中质量最好的研究。

1.2.2 排除标准

①病例组无完整诊断资料或者对照组来源不明；②数据资料不全，无法合并分析；③检测方法为非ELISA法；④重复报道、数据描述不清、单位错误、质量较差等无法利用的文献；⑤综述和摘要。

1.3 文献质量评价

根据参考文献的评价标准[4]对所有纳入文献进行质量评价：①研究对象的纳入标准及其基本构成特征是否明确；②试验设计是否科学严谨；③是否就本研究存在的偏倚进行了讨论；④处理因素及方法是否准确；⑤数据处理是否正确。以上每项为1分，对所有文献评价后剔除小于3分的文献。

1.4 统计分析

采用RevMan 5.1统计软件对收集的数据进行统计分析。采用I2检验法进行异质性检验。根据异质性检验结果，若P>0.05，I2<50%，各研究具有同质性，采用固定效应模型进行合并统计分析；若P≤0.05，I2≥50%，各研究具有异质性，则采用随机效应模型。研究选用加权均数差值(WMD)及其95%CI为评价指标，以P<0.05认为差别有统计学意义。发表偏倚采用漏斗图评价，以Meta-分析结果中各研究的效应量为横坐标，以效应量的标准误为纵坐标绘制漏斗图。敏感性分析通过分别剔除权重最大的和最小的研究，比较剔除前后Meta-分析合并后结果是否一致，来判断结果的稳定性。

2 结果

2.1 纳入文献概况及质量评价

通过检索共获得文献148篇，其中中文126 篇、英文22篇，根据文献纳入和排除标准，通过阅读题目、摘要和全文，最终10篇文献[5-14]纳入研究，全部为中文文献。其中2个研究[8,14]报道了INF-γ在结核性胸膜炎、恶性胸膜炎、其他炎症性胸膜炎、健康人血清中的表达情况；5个研究[5,6,10,12,13]报道了INF-γ在结核性胸膜炎、恶性胸膜炎、健康人血清中的表达情况；3个研究[7,9,11]报道了INF-γ在结核性胸膜炎、恶性胸膜炎、其他炎症性胸膜炎血清中的表达情况。共纳入结核性胸膜炎426例，恶心胸水323例，其他炎症胸水97例，健康人219例。10篇文献中有7篇被评为4分，3篇被评为3分，纳入的文献质量较高。所纳入文献概况及质量评价详见表1。

表1 10篇关于结核性胸膜炎血清INF-γ文献概况及质量评价结果

2.2 meta分析结果

2.2.1 INF-γ在结核性胸膜炎和恶性胸膜炎患者血清中表达情况的比较

纳入报道有结核性结膜炎和恶性胸膜炎的10篇文献，以结核性胸膜炎为病例组，恶性胸膜炎为对照组，采用RevMan 5.1统计软件对血清INF-γ的表达情况进行Meta分析。结果显示，WMD值Q检验统计量为33.28，P<0.001，I2=73%，各研究之间存在异质性，采用随机效应模型分析。合并后WMD值为5.78，95%CI为(2.82，8.75)，P<0.001。结果表明，结核性胸膜炎患者血清INF-γ浓度要显著高于恶性胸膜炎患者。(见图1)

图1 结核性胸膜炎和恶性胸膜炎患者血清中INF-γ表达情况的比较

2.2.2 INF-γ在结核性胸膜炎和其他胸膜炎患者血清中表达情况的比较

纳入报道有结核性结膜炎和其他炎症性胸膜炎的5篇文献，以结核性胸膜炎为病例组，其他炎症性胸膜炎为对照组，采用RevMan 5.1统计软件对血清INF-γ的表达情况进行Meta分析。结果显示，WMD值Q检验统计量为9.36，P=0.05，I2=57%，各研究之间存在异质性，采用随机效应模型分析。合并后WMD值为4.66，95%CI为(0.08，9.24)，P=0.05。结果表明，结核性胸膜炎患者血清INF-γ浓度要显著高于其他炎症胸膜炎患者。(见图2)

图2 结核性胸膜炎和其他胸膜炎患者血清中INF-γ表达情况的比较

2.2.3 INF-γ在结核性胸膜炎和健康人血清中表达情况的比较

纳入报道有结核性结膜炎和健康人的7篇文献，以结核性胸膜炎为病例组，健康人为对照组，采用RevMan 5.1统计软件对血清INF-γ的表达情况进行Meta分析。结果显示，WMD值Q检验统计量为7.29，P=0.30，I2=18%，各研究之间无异质性，采用固定效应模型分析。合并后WMD值为5.24，95%CI为(3.33，7.15)，P<0.001。结果表明，结核性胸膜炎患者血清INF-γ浓度要显著高于健康人。(见图3)

图3 结核性胸膜炎和健康人血清中INF-γ表达情况的比较

2.3 发表偏倚分析

采用漏斗图法分析纳入文献的发表偏倚，结果显示，三项研究漏斗图均基本对称，可认为所纳入的研究结果间不存在发表偏倚。(见图4-图6)

图4 结核性胸膜炎和恶性胸膜炎患者血清中INF-γ表达情况meta分析漏斗图

图5 结核性胸膜炎和其他胸膜炎患者血清中INF-γ表达情况meta分析漏斗图

图6 结核性胸膜炎和健康人血清中INF-γ表达情况meta分析漏斗图

2.4 敏感性分析

在结核性胸膜炎和恶性胸膜炎患者的比较中，去掉研究中权重最大的巫艳彬的资料，WMD=4.67，95%CI为(2.68，6.67)，P<0.001；去掉权重最小的张国龙的资料，WMD=6.30，95%CI为(3.39，9.21)，P<0.001。结果均与剔除前基本一致，其分析结果的稳定性均较好，表明结核性胸膜炎血清INF-γ比恶性胸膜炎高表达。

在结核性胸膜炎和其他胸膜炎患者的比较中，去掉研究中权重最大的巫艳彬的资料，WMD=4.99，95%CI为(-2.79，12.94)，P=0.22；去掉权重最小的朱晓萍的资料，WMD=4.03，95%CI为(2.33，5.73)，P<0.001。前者结果与剔除前不一致，说明该分析结果的稳定性均较差，受巫艳彬资料的影响较大。

在结核性胸膜炎和健康人的比较中，去掉研究中权重最大的金周德的资料，WMD=6.00，95%CI为(2.85，9.16)，P<0.001；去掉权重最小的朱晓萍的资料，WMD=4.85，95%CI为(2.91，6.79)，P<0.001。结果均与剔除前基本一致，其分析结果的稳定性均较好，表明结核性胸膜炎血清INF-γ比健康人高表达。

3 讨论

结核性胸腔积液是一种以淋巴细胞为主的渗出液[15]，是最常见的胸膜疾病之一，也是最常见的肺外结核病之一[1]。病原学和病理学检查是诊断的金指标，但一般阳性率较低[16]。目前很多研究报道结核性胸膜炎患者胸水IFN-γ表达显著增多[17,18]，这是由于结核性胸膜炎患者胸腔积液中CD4+T增多，而CD4+T细胞又是IFN-γ的直接来源[3]。但是目前关于结核性胸膜炎血清中IFN-γ是否增多，各文献报道不一。

本次研究结果显示，结核性胸膜炎患者血清中INF-γ浓度要显著高于恶性胸膜炎患者[WSD=5.78，95%CI(2.82，8.75)]、其他炎症性胸膜炎[WSD=4.66，95%CI为(0.08，9.24)]及健康人[WSD=5.24，95%CI为(3.33，7.15)]。目前国内外对于血清INF-γ检测诊断结核性胸膜炎的报道较少。但Losi等[19]和Lee等[20]分别对41例和40例胸腔积液患者进行外周血单核细胞T-SPOT.TB的检测，诊断结果均具有较高的敏感性和特异性。T-SPOT.TB是一种通过检测体内受结核杆菌刺激而释放INF-γ的特异性T淋巴细胞数目来诊断结核病的方法，因此这些研究间接反应了结核性胸膜炎血清中IFN-γ增多，与本次研究结果一致。提示血清IFN-γ检测，可能可以应用于结核性胸水的鉴别诊断。

本次meta分析共纳入10个病例对照研究，分别进行了INF-γ在结核性胸膜炎和恶性胸膜炎血清中表达情况的比较、结核性胸膜炎和其他胸膜炎血清中表达情况的比较、结核性胸膜炎和正常人群血清中表达情况的比较。10篇文献质量评分均在3分以上，说明数据真实可靠。漏斗图示图形基本对称，提示存在发表偏倚的可能性很小。除结核性胸膜炎和其他胸膜炎比较结果受巫艳彬的研究影响较大外，其他 Meta 分析结果在敏感性分析中均未被逆转,结果显示本研究的评价结果较为稳定。因此，综合多个研究，可以认为在结核性胸膜炎中血清INF-γ表达要高于恶性胸膜炎、其他炎症性胸膜炎以及健康人中。然而，本研究结论亦面临进一步临床推广的局限：其一，研究没有提及患者的性别、民族、年龄等影响因素，增加了不同研究之间的异质性，降低了研究的质量；其二，本次研究纳入文献数量有限，且各研究样本量较小，致使结果有一定局限性，因此其结论尚需大样本量的研究以进一步证实。

综上所述，本次研究虽然有一定的局限性，其结论还需进一步大样本研究予以证实，但仍然可以提示血清INF-γ高表达和结核性胸膜炎发病之间有明显关联。如今后能有大量病例对照、随机对照实验及更深一步的机制研究支持这一结论，则血清INF-γ检测有望作为一种快速、安全、经济的方法，广泛应用到结核性胸膜炎的筛查和诊断之中。

作者简介：唐文芳，女，湖南省衡阳人，在读硕士研究生。

作者导师简介：王珂，女，博士生导师，吉大二院呼吸内科主任医师。

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