血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂对扩张型心肌病内皮功能的影响

陈嫦娥

已有研究证实扩张型心肌病患者内皮功能受损，对冠状动脉内皮功能的研究较多，而对冠状动脉内皮功能的评价临床上通常是采用有创性的冠状动脉造影。最近的研究表明应用二维超声心动图测量肱动脉内径的百分变化率可以准确评价动脉内皮功能。本研究主要目的是探讨血管紧张素转换酶抑制剂（angiotension converting enzyme inhibitor，ACEI）咪达普利（达爽）和血管紧张素受体拮抗剂（angiotension receptor blocker，ARB）依贝沙坦（安博维）对扩张型心肌病患者内皮功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取在本院首次诊断为扩张型心肌病的24例本地患者，其中男11例，女13例，年龄28～52岁，平均39岁。按照随机数字表法将所有患者分为达爽疗组和安博维治疗组各12例。入选标准：纽约心脏病学会心功能不全分级Ⅱ～Ⅲ级，有心功能不全病史3个月以上，心脏彩超显示全心扩大，无节段性室壁运动异常，室壁运动弥漫性减低，左心室射血分数（EF值）<40%，除外缺血性心肌病（有劳力性胸痛及相关心电图改变者做冠脉造影排除冠心病可能）、酒精性心肌病、贫血性心脏病、围生期心肌病、甲状腺功能亢进或减退等情况，并且不伴有高血压病、高脂血症、糖尿病、肾功能不全。健康对照组20例，男11例，女9例，年龄25～54岁，平均38岁。入选标准：无高血压病、高脂血症、糖尿病、肾功能不全，经心脏彩超证实无器质性心脏病变，EF值>60%。扩张型心肌病组男性吸烟者2例，对照组男性吸烟者4例，所有女性均不吸烟。三组研究对象一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 研究方法 使用美国GE ViVi 7彩色多普勒超声诊断仪，探头频率8.0～12 MHz。参照Celermajer等[1]的方法进行肱动脉血流介导性舒张反应测定。受试者在测试前休息10 min，取仰卧位，右上肢外展，掌心向上，用二维超声成像扫描肱动脉。以肘上5～10 cm肱动脉为靶目标，取纵切面测量基线肱动脉内径（即D1）。血压计袖带置于右肘窝下4～6 cm处，充气至袖带内压为200 mm Hg，完全阻断血流5 min后迅速放气，放气后50～80 s内测定反应性充血后血管内径（即D2）。反应性充血后血管内径的变化以第1次测量基础值的百分数表示：Δ%=（D2-D1）/D1×100%，休息15 min后舌下含服硝酸甘油0.5 mg，3～4 min后以同样的方法测量肱动脉内径变化率。整个测试过程中，超声探头位置固定不变。然后测量左室射血分数和左室舒张末期内径了解心功能治疗前后变化情况。

1.3 治疗及随访 达爽组服用达爽10 mg/d，安博维组服用安博维150 mg/d，其他治疗基本相同。治疗4周后随访肱动脉血流介导性舒张反应的变化。同时随访的内容还包括平均动脉压、血红蛋白含量、低密度胆固醇、血糖、血肌酐和尿素氮的变化。

1.4 统计学处理 采用PEMS 3.1软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（±s）表示，比较采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血脂、血糖及肝肾功能比较 入选的24例扩张型心肌病患者均能按医嘱规律服药，并顺利完成随访。随访时79%患者心功能得到改善，21%患者无明显变化。两组治疗前后除血压比较差异有统计学意义以外（P<0.05），血糖、胆固醇和血红蛋白的变化均较小，亦未出现明显肝、肾功能变化，具体变化见表1。

2.2 三组反应性充血后肱动脉内径变化率的比较 扩张型心肌病患者在服用达爽或安博维之前的反应性充血后肱动脉内径变化率均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.01）；而服用达爽或安博维治疗4周后反应性充血后肱动脉内径变化率均明显高于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）。达爽治疗组和安博维治疗组在治疗后比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。这说明扩张型心肌病患者的内皮功能受损，而使用ACE抑制剂或ARB后均可使内皮功能得到改善。

2.3 三组左室射血分数及舒张末期内径的比较 两组患者左室收缩功能明显改善，左室射血分数增加，左室舒张末期内径降低，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。说明达爽和安博维及相关的治疗能有效地改善左室功能，减缓疾病的进展。

表1 三组血脂、血糖及肝肾功能比较（±s）

表1 三组血脂、血糖及肝肾功能比较（±s）

*与治疗前比较，P<0.05

组别 时间 平均动脉压（mm Hg）血红蛋白含量（g/L）低密度胆固醇（mmol/L）血糖（mmol/L）血肌酐（μmol/L）尿素氮（mmol/L）对照组（n=20） 136.9±5.2 129.4±9.2 2.72±0.20 4.96±1.01 86.4±15.8 3.61±1.56达爽组（n=12） 治疗前 139.2±4.1 124.0±12.5 2.85±0.34 5.20±0.63 99.6±11.2 4.86±1.03治疗后 132.0±5.2* 126.0±11.2 2.78±0.50 5.47±0.46 102.3±8.6 4.92±0.67安博维组（n=12） 治疗前 137.5±3.7 116.0±14.5 2.90±0.36 5.31±0.80 105.5±9.1 5.12±0.80治疗后 130.1±4.6* 120.0±8.2 2.92±0.27 5.35±0.69 108.0±7.6 4.69±1.21

表2 三组反应性充血后肱动脉内径变化率的比较（±s）

表2 三组反应性充血后肱动脉内径变化率的比较（±s）

*与治疗前比较，P<0.05；△与对照组比较，P<0.01

组别 时间 肱动脉内径基础值（mm） 反应性充血后内径变化率（%） 含服NTG后内径变化率（%）对照组（n=20） 3.8±0.6 11.4±1.5 25.3±1.9达爽组（n=12） 治疗前 4.5±0.9 6.5±0.6△ 20.5±0.9治疗后 4.2±0.7 10.8±1.2* 22.5±1.6安博维组（n=12） 治疗前 4.3±1.1 7.0±0.8△ 23.5±1.0治疗后 4.2±0.9 10.1±1.4* 25.5±1.9

表3 三组左室射血分数及舒张末期内径的比较（±s）

表3 三组左室射血分数及舒张末期内径的比较（±s）

*与治疗前比较，P<0.05；△与对照组比较，P<0.01

组别 时间 左室射血分数（%）左室舒张末期内径（mm）对照组（n=20） 69.5±3.0 42.3±4.7达爽组（n=12） 治疗前 29.4±3.6△ 75.8±8.5△治疗后 34.3±4.2* 68.6±7.9*安博维组（n=12） 治疗前 28.9±6.9△ 74.2±9.1△治疗后 33.8±5.7* 65.3±6.8*

3 讨论

扩张型心肌病在心功能不全阶段和其他原因导致的心功能不全一样，都存在内皮功能的受损[2]。倪卫星等[3]应用高频超声对DCM患者肱动脉流量介导的内皮依赖性舒张功能和硝酸甘油引发的非内皮依赖性舒张功能进行评价，取得满意的结果，说明了DCM患者肱动脉内皮功能受损。多数扩张型心肌病患者在就诊时已有明显的心功能不全，Rajagopalan等[4]研究发现慢性心力衰竭患者血液中血管紧张素水平增高，血管紧张素激活血管壁中的NADH/NADPH氧化还原酶，血液中氧自由基产生增多。另外，细胞因子如肿瘤坏死因子-2α（tumor necrosis factor-2α，TNF-2α）水平增高也可调节此酶系统活性，使氧自由基产生过多[5]。氧负荷增加通过减低一氧化氮（nitric oxide，NO）合酶活性或者与NO反应生成过氧化酯对内皮细胞产生直接细胞毒作用，而引起慢性心力衰竭患者血管内皮功能减低。

研究中发现扩型心肌病在内皮功能下降的同时存在NO的缺乏[6]。NO是主要的血管舒张因子，NO的缺乏使得扩张型心肌病患者外周血管舒张功能下降，与本试验中反应性充血后肱动脉内径变化率下降的结果一致。使用硝酸甘油后无论在达爽或安博维治疗前后和对照组比较差异均无显著性，这与硝酸甘油的作用机制有关。硝酸甘油与乙酰胆碱不同，硝酸甘油的作用是“非内皮依赖性”的，它的作用不需要完整的内皮也不需要eNOS产生血管源性的NO，并且硝酸甘油可以提高心功能不全或内皮功能受损时的血管舒张反应[7]。

有研究资料显示，经依贝沙坦治疗后，高血压患者NO水平较治疗前明显升高，而ET-1及AngⅡ水平明显降低，对血管内皮有明显保护作用[8]；咪达普利明显改善高血压患者存在的内皮依赖性血管舒张功能[9]。关于ACE-I类对于血管内皮的保护作用，有人认为主要是通过缓激肽-NO途径，减少氧自由基的生成，从而改善内皮功能[10]；而ARB的内皮保护作用，可能主要是通过减少血浆中的肿瘤坏死因子的水平实现的[11]。本试验发现应用达爽或安博维治疗4周后，反应性充血后肱动脉内径变化率明显增加。两者在治疗后的差别不明显。这说明对于扩张型心肌病患者，给予ACE-I或ARB治疗，虽然作用靶点和机制不尽相同，但在改善内皮功能方面是等效的。

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