白细胞介素17F在肿瘤发生中的作用研究进展

崔荣记 综述，陈和平审校

(四川省医学科学院·四川省人民医院老年消化科，四川 成都 610072)

白细胞介素17F(IL-17F)是IL-17家族中一个新近发现的成员。2001年Starnes等［1］首先报道在活化的CD4+T细胞和单核细胞中鉴定和克隆出IL-17F，并在毛细血管生成实验中发现其能显著抑制血管形成。IL-17家族成员有 IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(亦命名为 IL-25)和 IL-17F。IL-17受体(IL-17RA～IL-17RE)家族成员则有5个。近年来IL-17A诱导靶细胞分泌多种特异性趋化因子和细胞因子并在肿瘤发生中的作用越来越广受关注。研究表明IL-17A在肿瘤形成中对血管形成有促进作用，从而促进了肿瘤的生长。IL-17F与IL-17A具有较高同源异构性，目前IL-17F在肿瘤发生中作用的研究报道较少，本文就其研究进展作一综述。

1 IL-17F的来源与结构

IL-17F主要由 CD4+细胞、CD8+T细胞、γδT细胞、NKT细胞、LTi-like细胞和上皮细胞产生;另有研究报道，B 淋巴细胞也有 IL-17F 分泌［2，3］。在多种炎症性疾病研究中证实，IL-17F可以在非免疫细胞如上皮细胞以及在肠道、关节等多种组织中表达［4］。IL-17F 基因定位于 6p12，全长 7742 bp，由 3个外显子和2个内含子组成。鼠IL-17F基因定位于1号染色体，二者IL-17F的同源性达77%。目前发现人IL-17F的转录子有两种，一种编码163个氨基酸，另一种编码153个氨基酸，两种蛋白产物羧基端153个氨基酸完全相同，区别仅在于前者的 N-末端多出了10个氨基酸，但两种不同的编码产物分别切割了氨基端的20个和30个氨基酸残基，最后生成相同的由133个氨基酸残基组成的成熟单体。

2 IL-17F受体及信号转导机制

IL-17家族有 6个亚型(IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F)，而有 5 个 IL-17R(IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE)家族分子。IL-17A和IL-17F对这些受体的亲和力不同:IL-17A与 IL-17RA结合，IL-17F则与 IL-17RC结合。IL-17A和IL-17F与相应的受体结合后生物学功能存在差别，IL-17A和IL-17F受体的完整结构尚未完全了解，但IL-17RA和IL-17RC部分存在差异［5］。IL-17RA和IL-17RC在不同的组织和细胞类型间分布不同:IL-17RA主要分布在固有免疫细胞，而IL-17RC主要在非固有免疫细胞表达［4］。

IL-17RA和IL-17RC含有SEFIR(similar expression to fibroblast growth factor genes and IL-17Rs)区域，IL-17A或IL-17F与相应的受体结合应答时需有活化的 NF-kB、MAPK 和 C/EBP通路［6］。Act1是SEFIR区域衔接蛋白，可通过SEEFIR区域与IL-17RA/IL-17RC相互作用，并与TRAF6紧密相关，使NF-kB，MAPK-AP-1和 C/EBP激活。在 IL-17R下游，TRAF3也与Act1相关，可抑制Act1-TRAF6介导的转录因子的活化。独立Act1的ERK激活也有助于IL-17R的信号的传导，但其机制尚不清楚［5］。但与Act1有关的TRAF3则与IL-17A诱导活化的NF-kB和MAPK负相关［7］。推测 IL-17F的信号传导与Act1、TRAF6、mRNA 有关，但也有可能 TRAF3有关。因此，进一步研究 IL-17RC下游的信号分子，将有助于深入阐明IL-17F的信号转导机制及其生物学功能。

3 IL-17F的生物学功能与相关性疾病

IL-17F已被报道在人气管上皮细胞、血管内皮细胞和成纤维细胞中，诱导产生多种细胞因子、趋化因子和黏附分子。IL-17F能够诱导产生多种促炎细胞因子(IL-6/GM-CSF)和趋化因子(CXCL1/2/5)，增强粒细胞和中性细胞的聚集［8］。此外还可以抑制血管内皮细胞形成，诱导靶细胞分泌IL-2、TGF-β和MCP-1等多种细胞因子抑制血管生成［1］。Fujie等在肺微血管内皮细胞(LMVECs)中研究发现，IL-17RC和IL-17RA在其表面上表达，IL-17A对上调CXCL1 mRNA表达和蛋白释放较IL-17F强;IL-17A和IL-17F在LMVECs中没有诱导CXCL5和CXCL8分泌的能力，但 IL-17F对 IL-1β诱导 CXCL1，CXCL5，CXCL8的分泌有积极调节作用，而下调TNF-α介导趋化因子的分泌，IL-17A功能则相反［9］。Iyoda等在培养的小鼠肾小球系膜细胞(SV40 MES13细胞)中通过ELISA和RT-PCR评估MCP-1和MIP-2的研究发现，该细胞中有IL-17RA和IL-17RC的表达，并且 IL-17A和 IL-17F通过诱导激活 MAPK(p38 MAPK，ERK1/2，JNK)通路使 TNF-α 和 IL-1β介导的 MCP-1和 MIP-2释放增强，并与 TNF-α和IL-1β 有协同作用［10］。

IL-17F与相关疾病关系:①对哮喘等过敏性疾病研究表明，IL-17F在过敏性疾病中具有促炎作用，但对疾病的影响程度尚存在争议［11］。②IL-17F与炎性肠病关系:IL-17F在Crohn's病变组织中表达比正常组织增高，而在溃疡性结肠炎则无明显变化。另有文献报道IL-17F(H is161Arg)突变体与溃疡性结肠炎发病呈负相关，而对Crohn's病却没有明显影响［12，13］。提示IL-17F基因多态性及不同人群间存在差异性。③与感染性疾病关系:Wu等［14］发现急性呼吸道支原体感染小鼠模型肺组织中IL-17F表达上调并通过募集和活化中性粒细胞参与肺的抗感染作用。④与银屑病关系:张平等［15］通过RT-PCR法检测银屑病患者受损皮肤中IL-17F和IL-8发现，IL-17F在银屑病皮损中表达上调，且伴有IL-8高表达，IL-17F诱导HaCaT细胞系产生IL-8，可能为银屑病发病机制之一。

4 IL-17F和IL-17A与肿瘤发生的关系

研究表明IL-17A对多种肿瘤发生有促进作用，但IL-17F在不同肿瘤发生中的作用存在争论。

4.1 IL-17F和IL-17A与胃癌的关系 Kimang'a等［16］在Hp感染的胃黏膜中发现，IL-17F和IL-17A表达明显上调。Wu等［17］对 IL-17F和 IL-17A在1010例胃癌和800例健康对照组的研究发现，IL-17F 7488 gA和GG型基因比AA型基因的胃癌风险系数增加(GA:OR 1.51，95%CI 1.22～1.87;GG:OR 1.61，95%CI 1.03～2.51)。年龄大于40 岁、肿块大小、淋巴结转移、中低分化、肠化型、非贲门胃癌与IL-17F 7488 gA基因型相关。IL-17A 197AG基因型与低分化、TNM I/II、40-65岁的胃癌相关。胃癌易感性与IL-17F 7488基因多态性相关。陈诚等［18］在胃癌组织免疫组化检测发现，癌组织中IL-17F和IL-17A的表达明显高于正常组织，与TNM分期及淋巴转移正相关，促进了胃癌的发生发展，高表达预示预后不良。Shibata等［19］在胃癌研究中发现 IL-17A G-197A基因型与肠化型胃癌密切相关(OR=1.42;95%CI:1.09～1.85，P=0.010)，并增加胃黏膜萎缩的风险(OR=1.68;95%CI:1.06～2.65;P=0.026)。Rafiei等［20］也发现Hp阴性早期胃癌的发生与IL-17A G-197A基因型有关。Meng等［21］用免疫组化检测50例胃癌及50例健康对照组IL-17A发现:胃癌患者中的IL-17A的表达和微血管密度均高于健康对照组，且与肿瘤的临床分期和淋巴转移有关。提示IL-17A可能通过促进肿瘤微血管生成参与胃癌的进展。

4.2 IL-17F和IL-17A与结直肠癌的关系 Tong等［22］免疫组化测定人结肠癌中IL-17F比正常结肠组织表达明显降低，甚至缺失。在对IL-17F过表达的结肠癌HCT116细胞株和IL-17F敲除的小鼠研究中发现:转染IL-17F的结肠癌细胞的生长比对照组显著减慢，而敲除IL-17F基因的小鼠在接受结肠癌细胞移植后其肿瘤数量和大小与对照组比较明显增多;在IL-17F过表达的肿瘤组织中，白细胞渗出无变化，但血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表达和以CD31为标记的微血管密度下降;在IL-17F敲除的小鼠结肠癌组织中VEGF水平则显著增高。表明IL-17F在大肠癌组织中，通过下调VEFG和CD31水平，抑制血管形成而抑制肿瘤的生长。但IL-17F在结直肠癌中的作用尚有争议。Chae等［23］在APC(min/+)鼠中敲除IL-17F发现，鼠结直肠黏膜固有层免疫细胞浸润减少，IL-1β、Cox-2和IL-17RC的表达降低，从而抑制该鼠肠道肿瘤的发生。彭波等［24］在结直肠癌组织中检测到IL-17F的表达高于正常组织，并与TNM分期、分化程度、淋巴转移密切相关。说明IL-17F可促进肠道肿瘤的发生。IL-17F在结直肠癌发生中作用仍需进一步研究。Hyun等［25］在 IL-17A敲除鼠和C57BL/6野生鼠对照组中通过注射氧化偶氮甲烷建立结肠炎相关性癌(CAC)模型中发现，IL-17A敲除小鼠的肿瘤平均大小、炎症和增殖分数、产生的炎性介质(如 IL-6、IFN-γ、TNF-α)均比对照组野生鼠的下降明显;Western印迹分析IL-17A敲除鼠的p-STAT3蛋白、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白依赖性激酶2、细胞周期蛋白E、糖原合酶激酶3-β和p-Akt的表达明显下调;免疫组化染色显示Ki-67和β-连环蛋白的数量与对照组比较明显减少。以上研究结果提示，IL-17A在与炎症相关结直肠癌中可促进肿瘤组织生长。

4.3 IL-17F与 IL-17A肝癌的关系 Xie等［26］通过建立SMMC-7721人肝癌细胞动物模型发现，IL-17F在体外不能改变肝癌细胞的增殖活力和细胞周期，但SMMC-7721细胞能够下调IL-6、IL-8的生物学效应，使 VEGF和 mRNA表达下调，并能抑制ECV304血管内皮细胞的生长。与移植 SMMC-7721/RV的裸鼠的对照组比较，SMMC-7721/RV-IL-17F明显使肿瘤的大小和微血管密度减少。在体内IL-17F使肿瘤生长延缓，下调IL-6、IL-8和VEGF等促血管生成因子的表达，抑制肿瘤血管形成，从而抑制肿瘤的发生与进展。盛伟华［27］等对构建人IL-17(hIL-17F)的重组腺病毒载体(Ad-hIL-17F)研究发现，该载体能够显著抑制ECV304细胞的生长，并抑制人VEGF和Ang-1基因在293A细胞、ECV304细胞中的表达，结果表明 Ad-hIL-17F可通过下调VEGF和 Ang-1的分泌而抑制血管生成。Zhang等［28］在肝癌组织通过免疫组化检测IL-17A发现，癌组织中的表达明显高于正常组织，IL-17A与微血管密度正相关，表明IL-17A在肝癌中通过促进新生血管形成从而促进肿瘤的发生。

5 展望

IL-17F作为调节肿瘤炎症和免疫反应的一个重要细胞因子，其在肿瘤发生中作用仍有争论，仍需进一步深入研究，为肿瘤防治提供更多思路和途径。

［1］ Starnes T，Robertson M，Sledge G，et al.Cutting edge:IL-17F，a novel cytokine selectively expressed in activated T cells and monocytes，regulates angiogenesis and endothelial cell cytokine production［J］.Immunol，2001，167(8):4137-4140.

［2］ Cua DJ，Tato CM.Innate IL-17-producing cells:The sentinels of the immune system［J］.Nat Rev Immunol，2010，10(7):479-489.

［3］ Vazquez-Tello A，Halwani R，Li R，et al.IL-17A and IL-17F expression in B lymphocytes［J］.Int Arch Allergy Immunol，2012，157(4):406-416.

［4］ Harumichi I，Shigeru K，Takeshi N，et al.Differential roles of interleukin-17a and-17f in host defense against mucoepithelial bacterial infection and allergic responses［J］.Immunity，2009，30(1):108-119.

［5］ Iwakura Y，Ishigame H，Saijo S，et al.Functional Specialization of Interleukin-17 Family Members ［J］.Immunol，2011，34(2):149-162.

［6］ HuY，Ota N，Peng I，et al.IL-17RC is required for IL-17A-and IL-17F-dependent signaling and the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis［J］.J Immunol，2010，184(8):4307-4316.

［7］ Zhu S，Pan W，Shi P，et al.Modulation of experimental autoimmune encephalomyelitis through TRAF3-mediated suppression of interleukin 17 receptor signaling ［J］.Exp Med，2010，207(12):2647-2662.

［8］ Weaver CT，Hatton RD，Mangan PR，et al.IL-17 family cytokines and the expanding diversity of effector T cell lineages［J］.Annu Rev Immunol，2007，25:821-852.

［9］ Fujie H，Niu K，Ohba M，et al.A distinct regulatory role of Th17 cytokines IL-17A and IL-17F in chemokine secretion from lung microvascular endothelial cells［J］.Inflammation，2012，35(3):1119-1131.

［10］ Iyoda M，Shibata T，Kawaguchi M，et al.IL-17A and IL-17F stimulate chemokines via MAPK pathways(ERK1/2 and p38 but not JNK)in mouse cultured mesangial cells:synergy with TNF-alpha and IL-1beta［J］.Am J Physiol Renal Physiol，2010，298(3):F779-787.

［11］ Yang XO，Chang SH，ParkH，et al.Regulation of inflammatory responses by IL-17F［J］.Exp Med，2008，205(5):1063-1075.

［12］ Seiderer J，Elben I，Diegelmann J，et al.Role of the novel Th17 cytokine IL-17F in inflammatory bowel disease(IBD):upregulated colonic IL-17F expression in active Crohn's disease and analysis of the IL17F p.His161Arg polymorphism in IBD［J］.Inflamm Bowel Dis，2008，14(4):437-445.

［13］ Chen B，Zeng Z，Hou J，et al.Asociation of interleukin-17F 7488 single nucleoli depoly morphism and inflammatory bowel disease in the Chinese population［J］.Scand J Gastroentero，2009，44(6):720-726.

［14］ Wu Q，Martin RJ，RinoJG，et al.IL-23-dependent IL-17 production is essential in neutrophil recruitment and activity in mouse lung defense against respiratory Mycoplasm a pneumoniae infection［J］.Microbes Infect，2007，9(1):78-86.

［15］ 张平，张蓉，周小勇.IL-17F在银屑病皮损中的表达及意义［J］.中国皮肤性病学杂志，2010，24(1):13-16.

［16］ Kimang'a A，Revathi G，Kariuki S，et al.IL-17A and IL-17F gene expression is strongly induced in the mucosa of H.pylori-infected subjects from Kenya and Germany［J］.Scand J Immunol，2010，72(6):522-528.

［17］ Wu X，Zeng Z，Chen B，et al.Association between polymorphisms in interleukin-17A and interleukin-17F genes and risks of gastric cancer［J］.Int J Cancer，2010，127(1):86-92.

［18］ 陈成，陶林，赵瑾，等.胃癌组织中IL-17A和IL-17F的表达及意义［J］.临床与实验病理学杂志，2013，29(1):14-18.

［19］ Shibata T，Tahara T，Hirata I，et al.Genetic polymorphism of interleukin-17A and-17F genes in gastric carcinogenesis［J］.Hum Immunol，2009，70(7):547-551.

［20］ Rafiei A，Hosseini V，Janbabai G，et al.Polymorphism in the interleukin-17A promoter contributes to gastric cancer［J］.World J Gastroenterol，2013，19(34):5693-5699.

［21］ Meng XY，Zhou CH，Ma J，et al.Expression of interleukin-17 and its clinical significance in gastric cancer patients ［J］.Med Oncol，2012，29(5):3024-3028.

［22］ Tong Z，Yang XO，Yan H，et al.A Protective Role by Interleukin-17F in Colon Tumorigenesis［J］.PLoS One，2012，7(4):349-359.

［23］ Chae WJ，Bothwell AL.IL-17F deficiency inhibits small intestinal tumorigenesis in ApcMin/+mice［J］.Biochem Biophys Res Commun，2011，414(1):31-36.

［24］ 彭波，李华，王育斌.结直肠癌患者癌组织中IL-17A和IL-17F的表达及意义［J］.武汉大学学报，2013，34(3):388-391.

［25］ Hyun YS，Han DS，Lee AR，et al.Role of IL-17A in the development of colitis-associated cancer［J］.Carcinogenesis，2012，33(4):931-936.

［26］ Xie Y，Sheng W，Xiang J，et al.Interleukin-17F suppresses hepatocarcinoma cell growth via inhibition of tumor angiogenesis［J］.Cancer Invest，2010，28(6):598-607.

［27］ 盛伟华，任苏勤，谢宇锋，等.表达人IL-17F重组腺病毒载体的构建及其表达产物的功能研究［J］.中华微生物学和免疫学杂志，2013，33(9):683-687.

［28］ Zhang JP，Yan J，Xu J，et al.Increased intratumoral IL-17-producing cells correlate with poor survival in hepatocellular carcinoma patients［J］.J Hepatol，2009，50(5):980-989.