ABO血型不相容肝移植的研究现况及进展

王 镪 综述，杨洪吉 审校

(四川省医学科学院·四川省人民医院器官移植中心，四川 成都 610072)

肝移植是指通过手术植入一个健康的肝脏到患者体内，使终末期肝病患者肝功能得到良好恢复的一种外科治疗手段。1963年美国医生Starzl等［1］报道了第一例肝移植手术，此后肝移植被医学界公认为治疗终末期肝病的有效手段。1985年，法国《chirurgie pédiatrique》较早报道了ABO血型不相容肝移植［2］，之后在世界范围内开展日渐增多并取得了很大进步，但一直存在颇多争议，因其大多是紧急情况实施，可以挽救更多终末期肝病患者，而又由于相对于血型相容肝移植术后并发症较多，更容易导致移植物丢失。目前，ABO血型不相容肝移植已成为当今研究的重要课题，现就其研究现状及进展作一篇综述。

1 ABO血型不相容肝移植的适应证

对于慢性乙肝肝功能衰竭病例，Ju等［3］曾将97例相应肝移植病例分为ABO血型相同组、相容组、不相容组三组并做了回顾性分析，观察术后受体的排斥反应发生率、感染、血管并发症、胆道并发症，ABO血型相同组分别为 8.6%、20.7%、3.4%、6.9%，ABO血型不相容组分别为35%、60%、20%、30%(P＜0.05)，ABO血型相容组分别为10.5%，26.3%、5.3%、10.5%(P＞0.05)。此外，对于原发性肝细胞性肝癌，Matsuno等［4］报道了8例肝细胞癌患者行ABO血型不相容活体肝移植的病例，术后2例死亡，其余6例至随访结束时均存活。林建华等［5］对6例为肝癌患者的ABO血型不相容肝移植病例做了回顾性分析，术后6例最长生存时间达52个月，其余5例除1例死亡外，均健康存活。以上报道均说明在一定条件下乙肝终末期肝病及肝癌患者的ABO血型不相容肝移植可行。关于肝癌患者行肝移植手术，国际上有“米兰标准(Milan criteria)”，中国有“杭州”标准，但也有报道超出这些指导标准的病例在ABO血型不相容肝移植后取得了良好效果。Nakamura等［6］报道了1例病例超出了米兰标准行ABO血型不相容原位肝移植手术，患者存活了7年。关于小儿终末期肝病，虽然Hussein等［7］报道了ABO血型不相容儿童肝移植术后血清TGF-β1、IFN-γ、IL-2水平显著高于ABO血型相容或相同肝移植患者，T1淋巴细胞聚集危险度增加，面临更大的移植排斥的风险，但Jian等［8］对 MEDLINE等数据库的ABO血型不相容肝移植的报道进行了系统性回顾和Meta分析，显示ABO血型不相容与相容的儿童肝移植在1、3、5、10年生存率方面差异均无统计学意义。这说明ABO血型不相容肝移植对于儿童而言是安全有效的。Gelas等［9］也报道了5例ABO血型不相容肝移植在34个月的调查期内均未发生移植物丢失且健康存活。由于ABO血型不相容肝移植术后需抗排斥反应药物治疗，于是对于一些终末期肝病并发有与肝移植术后药物治疗有交叉的疾病如免疫系统疾病等的特殊病例，术后相关治疗也同时治疗了并发性疾病，行ABO血型不相容肝移植后患者的康复效果较好。Sanefuji等［10］报道了1例ABO血型不相容肝移植治疗乙肝肝硬化伴发严重自身免疫性溶血性贫血病例，术后2年患者肝脏和血液方面各指标均正常。此外，对于有肝移植指针并伴发自身免疫性疾病的特殊病例，ABO血型不相容肝移植也应持较积极态度。Yamada等［11］报道了1例特发性嗜酸性粒细胞增多症引起胆道闭锁的儿童行ABO血型不相容活体肝移植的病例，患儿在术后4年健康存活。Castro等［12］报道了1例因氟烷引起暴发性肝衰竭而行ABO血型不相容肝移植病例，术后5年随访肝脏酶学指标正常。这说明对于氟烷类药物引起暴发性的肝功能衰竭行ABO血型不相容肝移植，术后效果良好。

2 ABO血型不相容肝移植术后并发症及处理

2.1 排斥反应 对于ABO血型不相容肝移植术后的排斥反应的防治，是其成功的关键所在，尤其是ABO血型不相容肝移植术后抗体介导的排斥反应(antibody-mediatedrejection，AMR)是近年来关注的重点。关于ABO血型不相容肝移植的发病机理，Takeda等［13］将抗体介导的排斥反应的发生过程分为2个阶段:早期阶段(术后14天以内)和晚期阶段(术后14天以后)，他认为早期阶段AMR的发生是ABO血型抗原系统相关的抗原抗体反应的结果，而后期阶段AMR则是由于感染引起的。为减轻排斥反应，Uchiyama等［14］报道了ABO血型不相容的活体肝移植采用术中脾切除联合术前血浆置换、利妥昔单抗治疗的方法取得良好效果。Markiewicz-Kijewska等［15］曾报道了用免疫吸附的方法应用于ABO血型不相容肝移植的病例，术后无任何急性排斥反应表现且术后20、26个月两例受体存活且肝脏功能正常。Saliba等［16］也报道了类似病例，采用了免疫吸附治疗和4倍免疫抑制剂治疗，且术中保留脾脏，术后没有发生急性体液或细胞排斥反应的病例。以上报道均说明免疫吸附治疗对于降低ABO血型不相容肝移植术后排斥反应发生机会、延长移植物存活时间有积极意义。关于ABO血型不相容肝移植术后脾切除是有争议的，术后脾切除可以减少排斥反应的发生，但另一方面又增加了患者术后感染的机会。Takeda等［17］报道了1例ABO血型不相容肝移植术中切脾之后发生脾切除术后凶险性感染的病例。另外，Raut等［18］对37例ABO血型不相容活体肝移植病例分为脾切除组与未行脾切除组，并做了回顾性分析，结果显示对于两组病例，术后8周内所有病例体内的ABO血型相关IgG抗体、IgM抗体滴度均无显著性差异。这说明对于术前按相关方法应用了利妥昔单抗处理的ABO血型不相容肝移植患者而言，术中切脾并不会为患者带来术后更好的治疗效果包括免疫相关的益处。根据相关研究，活体肝移植病例中的脾脏组织活检经过流式细胞仪处理分析显示，脾脏细胞内部并没有抗血型抗体，于是大多数ABO血型不相容肝移植病例是没有切除脾脏的［19］。因此，术中是否切脾应权衡各个方面利弊，综合考虑。

2.2 免疫抑制的副作用 由于ABO血型不相容肝移植术后的加强免疫抑制治疗，降低了免疫细胞及时清除对肿瘤细胞的免疫监视作用，因此对于肝癌患者行ABO血型不相容肝移植可能存在相应不足。Miyagi等［20］报道了14例行 ABO血型不相容肝移植的肝癌病例，其中5例应用加强免疫抑制剂治疗180天，结果其5年无病生存率明显低于其他的应用免疫抑制剂的病例组。另外，加强抑制免疫治疗引起的感染如巨细胞病毒感染、活动性肺结核对患者术后康复的不良影响也引起了关注。Yamanouchi等［21］对72例成人活体肝移植做了回顾性分析，其中的ABO血型不相容肝移植与巨细胞病毒感染的关系经过单变量分析和多变量分析均存在相关性。Imai等［22］对1222例活体肝移植受体做了回顾性调查，并对ABO血型不相容肝移植与术后活动性肺结核的发生的相关性进行了统计学分析，其结果P=0.0003。因此认为，应该对有潜在发生肺结核可能的受体在移植前使用预防性抗结核治疗。对于ABO血型不相容肝移植术后免疫抑制剂治疗引起的的骨髓抑制，Ahmed等［23］报道了1例由于药物过量引起急性暴发性肝功能衰竭，行ABO血型不相容肝移植，术后7年诊断患有治疗导致的慢性骨髓单核细胞性白血病，经治疗后缓解。对于ABO血型不相容肝移植而言，由于免疫抑制剂应用的特殊性，术后治疗过程中应警惕骨髓抑制及其严重并发症的发生。

3 ABO血型不相容肝移植的应对策略

3.1 受体交换 对于活体肝移植而言，由于供、受体之间的多为血缘亲属，血型不相容几乎不可避免。然而，通过供体移植物的互换是避免肝移植ABO血型不相容的一种方法。Hwang等［24］报道了16例活体肝移植的供体移植物互换，交换前情况为:6例A型→B型，6例B型→A型，1例A型→O型，1例A+O(双受体)→B型，1例O型→AB型，1例O型→A型，均为血型不相容;交换后情况为:6例A型→A型，6例B型→B型，1例O型→O型，1例A+O(双受体)→A型，1例A型→AB型，1例O型→B型，术后16例病例中供体均存活，受体中16例有15例受体存活。以上报道说明，受体交换的形式对于克服肝移植的血型不相容是有积极意义的。受体交换也可能扩大了肝移植的伦理学问题，另外也需要至少两组的多受体群，且可能需要多台肝移植手术同时进行，难度较大，再者，等待协调移植物互换延长了受体等待时间。

3.2 拼凑移植物 Song等［25］报道了相应病例，1例受体接受了ABO血型不相容的活体肝脏修剪的肝右叶及ABO血型相容的尸体肝脏左叶的一部分(ABOi-MRL+ABOc-LLS);另外2例受体接受了ABO血型不相容或相容的活体肝脏的两片肝左叶或左侧肝段(ABOi-LL+ABOc-LLS;ABOi-LL+ABOc-LL)。所有受体在术后9.5月后均存活，6例供肝功能均正常。上述报道提示的方法对克服肝移植的ABO血型不相容提供了新的有效途径，但实际操作中也有诸多问题存在，例如供体拼凑也存在伦理学问题，以及需至少2台肝移植手术同时进行则增加了手术的复杂性和难度，但是上述方法为肝移植的ABO血型不相容提供了新的有效应对策略。

4 结语

虽然ABO血型不相容肝移植仍面临诸多问题，但其在各方面取得的进步不仅挽救了更多终末期肝病患者的生命，而且使更多的终末期肝病患者的生存质量发生了根本性提高、生存时间得到了显著延长。随着ABO血型不相容肝移植相关研究的发展和深入，肝移植手术将可以为越来越多的终末期肝病患者所接受，ABO血型不相容肝移植术后并发症尤其是排斥反应的防治仍将成为今后研究的热点。

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