含铋剂及雷贝拉唑的四联疗法在Hp根除失败后补救治疗应用的效果评价

魏 鹏,车海斌

0 引言

消化性溃疡是一种多发病，在临床上极为常见，发病人群不固定，发病原因多与自身胃酸分泌过多以及胃蛋白酶的消化作用有关，而最为重要的发病因素则为幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)的感染[1]。目前临床上以根除Hp作为治疗消化性溃疡和防止溃疡复发的重要措施。许多欧洲国家和地区常采用含质子泵抑制剂(PPI)三联疗法作为首选方案，但随着三联治疗方案根治术越来越频繁使用，抗生素耐药愈发严重，Hp甲硝唑和克拉霉素耐药株增多的情况屡见不鲜，因此,Hp的根除率也会受到影响，呈现出下降的趋势[2]。有报道指出，采用标准的PPI三联疗法，Hp根除率已经下降到80%以下，效果不令人满意[3]。面对各种质子泵抑制剂(泮托拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑等)不同的药动学特点、不同特性以及对组织的选择性，其药效均不相同。雷贝拉唑作为奥美拉唑、兰索拉唑后的新一代苯并咪唑衍生物，抑酸效果更好，解离常数更高，作用更持久，结合其潜在的抗菌效果，使得雷贝拉唑成为Hp根除失败后补救治疗的首选质子泵抑制剂[4]。为探讨含铋剂及雷贝拉唑的四联疗法在标准PPI三联根治Hp失败后作为补救方案，是否更有优势，本文在通过对使用含铋剂及雷贝拉唑的四联疗法及标准PPI三联序贯疗法来治疗PPI三联治疗Hp根除失败后的患者，观察患者的Hp根除、溃疡愈合以及症状缓解程度，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2011年5月至2012年5月来我院消化内科门诊就诊的Hp根治失败患者的临床资料，所有患者在胃镜下取胃粘膜组织做组织切片染色，或是采用13C-尿素呼气试验，两项检测中若有任意一项为阳性则认定Hp初次根治失败，从证实为Hp相关性消化性溃疡或慢性胃炎患者中选取80例作为本次研究的对象。所有观察对象满足以下几点：①患者年龄介于18～80岁之间；②所有患者排除既往有胃、十二指肠手术史；③排除孕妇及哺乳期妇女；④所有患者在近半月内未曾服用含铋剂、质子泵抑制剂或H2受体阻滞剂，近4周内未曾服用阿莫西林、克拉霉素；⑤排除有长期服用激素或非甾体类抗炎药的患者，排除对含铋剂及雷贝拉唑的四联疗法过敏的患者；⑥排除不能耐受该药物副作用以及长期伴有精神障碍、肝肾功能不全的患者。对于所选取的患者告知严格按照说明，按时、按量用药，定期随访。其中患者主要表现有：恶心、呕吐、反酸、嗳气、黑便、胸骨后灼痛等。将患者随机分为2组，其中对照组40例，男27例，女13例，年龄最小24岁，最大79岁，平均(44.5±11.6)岁。观察组40例，男26例，女14例，年龄最小22岁，最大77岁，平均(43.9±12.4)岁。两组患者在性别、年龄上无显著性差异，在其他相关疾病史(高血压、糖尿病、冠心病疾病等)上差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般情况比较(例)

1.2 方法 对所有初次根治Hp失败的患者重新进行Hp检测，主要方法包括；①通过胃镜活检胃黏膜组织进行组织切片染色的方法，此方法属于侵入性；②通过13C-尿素呼气试验进行Hp感染情况的判断，此方法属于非侵入性。组织切片染色是通过胃镜活检，将粘膜组织送病理科进行切片染色，可直接检测出Hp。13C尿素-呼气试验(13C-UBT)要求患者需禁食3 h，检查前吞服13C尿素胶囊，15～20 min后漱口，用Hp呼气卡对准口腔，均匀、平稳地呼气4～6 min，待指示片颜色由蓝变白时即可停止呼气，去除封签，将卡插入检测仪内，观察并记录结果，结果包括阴性-、阳性+、++、+++、++++5种状态。其原理是通过收集患者呼出的气体，对气体中的13C活性进行检测，以判断患者胃内Hp感染的情况变化。

以上检查若有一项阳性即可证实患者系初次Hp根治失败，接着将两组患者按照不同的治疗方式进行Hp二次根治，其中对照组予以序贯疗法，继续口服泮托拉唑40 mg、阿莫西林1 000 mg、克拉霉素500 mg，2次/d，疗程10 d，后泮托拉唑40 mg，1次/d，延续21 d;观察组予以雷贝拉唑20 mg+枸橼酸铋钾胶囊220 mg+阿莫西林1 000 mg+克拉霉素500 mg，2次/d，疗程10 d，后雷贝拉唑20 mg，1次/d，延续21 d。于全部治疗结束后第31天复查内镜和检测Hp观察溃疡愈合和Hp根除情况以及患者症状缓解情况及不良反应。

1.3 随访 对本次门诊就诊的Hp根治失败患者的治疗过程及相关疗效的变化进行详细记录，同时于全部治疗结束后第31天复查，并在出院后进行定期随访，中位时间为1个月。

1.4 统计学方法 采用SPSS 14.0软件进行统计分析,计量资料采用t检验，Hp根除率和溃疡愈合率用χ2检验，各组的Hp根除率和溃疡愈合率均用按意愿治疗(intention-to.tre at，ITT)分析和按方案(per protocol，PP)分析进行评价，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者不同方案Hp根除率的比较 在整体Hp根除率比较中，尤其是在消化性溃疡及慢性胃炎患者的随访中无一例失访。观察组消化性溃疡Hp根除率与慢性胃炎Hp根除率与对照组比较，差异无统计学意义(P=0.115)。两组内均表现为消化性溃疡比慢性胃炎Hp根除效果好，其中对照组溃疡与胃炎Hp根除率比较，差异有统计学意义(P=0.037)，观察组无统计学意义(P=0.232)，见表2。

表2 两组患者不同方案Hp根除率的比较(例)

2.2 两组治疗后溃疡愈合率比较 对照组失访4例，观察组失访5例。PP 与ITT分析均显示，观察组溃疡愈合率与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.3 两组患者症状缓解情况及不良反应比较 两组症状缓解情况比较差异无统计学意义(P=0.133)；两组不良反应主要表现为：头晕、恶心、呕吐、腹泻、便秘、口苦等，所有患者均能耐受，经积极治疗后未出现明显不良反应，治疗期间无一例患者自行停药，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P=0.476)。见表4。

表3 两组患者不同治疗后的溃疡愈合率比较(例)

表4 两组患者症状缓解情况及不良反应比较(例)

注：与对照组比较，*P<0.05

3 讨论

消化性溃疡为Hp感染、胃肠黏膜保护减弱、胃酸分泌过多所致，只有针对病因，根除Hp、减少胃酸的分泌、加强胃肠粘膜的保护共同作用，才能彻底治愈消化性溃疡疾病[5]。较为理想的治疗方案包括以下几个方面：a.Hp的根除率高；b.症状缓解快、溃疡愈合好；c.治疗效果好、不复发、疗程短、价格低；d.患者耐受好、毒副作用小[6]。目前国外多采用标准的PPI三联疗法，该治疗方案早期对于Hp阳性患者的根治率极高，但随着抗生素的滥用，越来越多的报道指出Hp的根治率已经降到80%以下。Hp可以凭借其毒力因子的作用，再次诱发局部发生免疫反应和炎症反应，损伤自身粘膜组织，形成溃疡[7]。随着Hp对抗生素耐药问题的日益严重，如何在Hp根除失败后有效的补救治疗方案显得尤为重要，含铋剂及雷贝拉唑的四联疗法在标准PPI三联根治Hp失败后作为补救方案，具有一定的优势。

本研究结果表明,在消化性溃疡、慢性胃炎Hp根除率比较中，观察组与对照组比较差异无统计学意义，其中对照组溃疡与胃炎Hp根除率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。结果表明,经含铋剂及雷贝拉唑的四联疗法治疗后,消化性溃疡与慢性胃炎患者在Hp根除率上存在明显差异,含铋剂及雷贝拉唑的四联疗法治疗组疗效稳定、可靠，而采用序贯疗法的对照组患者，其消化性溃疡较慢性胃炎Hp根除率高，也从侧面反映出对于根治Hp失败的慢性胃炎患者来说，采用含铋剂及雷贝拉唑的四联疗法疗效更优[8]。但两组中消化性溃疡的根除率均高于慢性胃炎，可能是溃疡患者胃肠粘膜损伤更为严重，上皮组织及周围血管的通透性都相应地提高，进而促进了抗生素的渗透效果。而在溃疡愈合率比较中，PP分析显示，观察组与对照组患者的溃疡愈合率分别为94.29% 和75.00%，差异有统计学意义(P<0.05)；ITT分析显示，观察组与对照组患者的溃疡愈合率分别为87.50%和70.00%，差异有统计学意义(P<0.05)，两种分析方法均显示观察组的溃疡愈合率高于对照组。结果表明，采用含铋剂及雷贝拉唑的四联疗法较传统的三联疗法对于患者溃疡的愈合情况更优，适用于溃疡愈合较慢的患者[9]。在症状缓解的比较中，观察组与对照组疗效(显效、有效、无效)分别为16例、22例、2例和10例、25例、5例，有效率分别为95.00和87.50%，两组患者不良反应发生率都是10.00%，差异无统计学意义(P>0.05)。结果表明，采用含铋剂及雷贝拉唑的四联疗法较传统的三联疗法对于患者症状的缓解效果更好，但并不明显，原因之一可能为雷贝拉唑短时间内就能提高胃内pH值，起效迅速，不仅能够维持酸敏感性抗生素的作用，同时对于酸性环境下，杀菌效果不稳定的抗生素也具有增强作用[10]。张锡迎等[11]指出，雷贝拉唑很少出现个体差异性变化，抗菌作用稳定，使用常规剂量即可达到理想的效果，对于症状长期、反复发作的患者来说，可以考虑尝试四联疗法。四联方案较三联疗法Hp的根除率提高，主要是加入了含铋剂，质子泵抑制剂也换为雷贝拉唑，常见的含铋剂主要成分为枸橼酸铋钾，该成分对于Hp有一定的抑制作用，与抗生素联合使用时具有协同作用[12]。何榕报道指出[13]：枸橼酸铋钾作为胃粘膜保护剂，可以促进碳酸氢盐分泌及表皮生长因子的产生，通过与溃疡面的蛋白质相螯合，覆盖溃疡面，避免溃疡部位的进一步损伤，并促进溃疡面的愈合，在胃黏膜损伤以及炎症的修复的过程中发挥重要的作用。而标准的三联疗法中缺少铋剂，因此，也不具有协同抗生素，减少耐药菌产生的作用，不能达到快速的促进溃疡愈合[14]。雷贝拉唑具有解离常数高，起效快，作用时间长的特点，能够与壁细胞分泌小管和囊泡内H+-K+-ATP酶结合,从而有效地阻止壁细胞内的H+进入到胃腔中,减少胃酸分泌，促进溃疡愈合[15]。何永红等[16]报道指出，使用雷贝拉唑，尤其是夜间，抑酸效果更明显。

综上所述,使用含铋剂及雷贝拉唑的四联疗法在标准三联疗法初次根除Hp失败的治疗中具有独特的优势，起效快、疗效好、稳定、可靠，患者依从性好[17]。而这些特点在根除Hp的过程中起着重要的作用，根除率及症状缓解率均优于标准三联方案，而在不良反应上无明显差异。是在Hp根除失败后补救治疗的重要治疗方法,值得临床进一步研究和推广。

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