脂微球载体前列腺素E1治疗儿童急性肾损伤的疗效评价

杨永昌，吴玉斌

0 引言

近年来医学界在急性肾功能衰竭的基础上提出了急性肾损伤(AKI)的概念[1],AKI概念的提出对该疾病的早期诊断及早期干预具有重要意义。AKI早期即给予治疗，肾功能损害仍是可逆的；倘若干预延迟，AKI最终发展为肾功能衰竭，并可能继发多器官功能衰竭，预后极差。据报道儿童AKI病死率高达14.6%～33.6%[2]。AKI的发病机制为缺血缺氧损伤，主要表现为肾皮质血流量少，髓质血流瘀滞及微循环障碍。许多实验表明，这些改变与肾脏的前列腺素生成和代谢异常有关，并通过干扰前列腺素代谢影响AKI进程[3]。AKI目前的临床治疗主要以治疗原发病，同时加用扩血管药物增加肾脏血流，但临床扩血管药物对肾脏的选择性差，疗效不佳。前列腺素E1具有扩展血管作用，同时对肾脏具有一定的选择性，本文观察应用前列腺素E1治疗儿童AKI的临床疗效，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 全部病例为2009年1月至2012年1月在我院小儿肾脏风湿内科住院采用保守治疗的AKI患儿，共52例，平均年龄(7.4±2.6)岁，男29例，女23例。AKI的诊断标准：48 h内Scr升高绝对值>26.4 μmol/L或较基础值升高≥50%，和(或)尿量减少(尿量<0.5 mL/(kg·h)，时间>6 h)[4]。引起ARF的原发病为：急性肾小球肾炎21例，IgA肾病5例，间质性肾炎6例，原发性肾病综合征(单纯型)5例，原发性肾病综合征(肾炎型)8例(其中1例合并腹膜炎)，紫癜性肾炎3例，乙型肝炎相关性肾炎2例，狼疮性肾炎2例。其中30例肾活检：轻度系膜增殖4例，中度系膜增殖9例，重度系膜增殖4例，毛细血管内增生4例，局灶节段硬化5例，间质性肾炎4例。随机将上述病例分成3组，各组病例疾病组成见表1。

1.2 方法 52例患儿按住院顺序随机分为3组。第1组：单纯PGE1治疗组18例,PGE1(商品名凯时：北京泰德制药有限公司)10 μg+生理盐水10 mL，静脉侧管，每日1次，应用10～15 d，平均(11±3.8)d。第2组：多巴胺、酚妥拉明联合治疗组17例,多巴胺2～5 μg/(kg·min)，酚妥拉明为多巴胺的半量，加入葡萄糖100 mL中静点，每日1次，应用9～20 d，平均(14±4.9)d。第3组：PGE1、多巴胺及酚妥拉明联合治疗组17例，凯时、多巴胺及酚妥拉明用法用量同前两组，应用9～16 d，平均应用(12±2.2)d。全部病例均在治疗前和治疗14 d后采集样本。原发病的治疗按照常规治疗，如原发性肾病综合征、紫癜性肾炎、狼疮性肾炎等加用激素治疗，急性肾小球肾炎组5例并发高血压，原发性肾病综合征(肾炎组)1例并发高血压均服用降压药物治疗。

1.3 观察指标 治疗前后检测血肌酐(Scr)、24 h尿蛋白定量(pro/24 h)、尿红细胞数(RBC/HP)、血、尿β2-MG水平。

2 结果

2.1 各组治疗前各项指标 Scr、尿蛋白定量、尿红细胞数及血、尿β2-MG差异均无统计学意义(F1=0.08，F2=0.097，F3=1.03，F4=1.12，F5=0.92)，P均>0.05。见表2。

2.2 治疗后各项指标 三组间的Scr、尿蛋白定量、尿红细胞数量差异有统计学意义(F1=6.86，F2=6.9，F3=5.59)，P均<0.05,1组和3组治疗后血肌酐及尿红细胞下降明显优于2组治疗后(P<0.05)。但各组间比较，治疗后血、尿β2-MG间差异无统计学意义(F4=1.32,F5=0.79)，P>0.05。

表2 各组治疗前后AKI观察指标变化

3 讨论

急性肾功能衰竭是一个功能性诊断，是肾脏损伤发生后的临床表现及后果，并不能涵盖从损伤发生到功能下降甚至丧失的整个过程。因此，近年来医学界在急性肾功能衰竭的基础上提出了AKI的概念[1]：肾脏结构或功能异常<3个月，包括血、尿、组织学、影像学或肾损伤标志物检查的异常；并将其分为l、2、3期，分别对应于以往RIFLE标准的肾功能不全危险、肾损伤、肾功能衰竭[5]。AKl概念的提出对该疾病的早期诊断及早期干预具有重要意义：AKI早期即给予治疗，肾功能损害仍是可逆的。

生理状态下，肾血管机能状态的稳定依赖PGI2和TXA2间的动态平衡。病理情况下TXA2合成量远高于PGI2，使PGI2/TXA2比值下降、动态失衡。此时，TXA2引起的肾血流量急剧减少，肾小球滤过率下降。目前，PGI2/TXA2的比值下降引起的肾血管功能状态改变被认为是急性肾衰竭的重要起始因素[6]。 PGE1具有免疫抑制作用，它能抑制引起血管渗透性增高的炎症反应，抑制免疫复合物和抗体的形成，抑制炎症细胞的浸润和功能[7]，从而减轻肾脏的炎症反应，改善病理，起到保护肾脏的作用。

PGE1可扩张血管，抑制血小板聚集，降低血小板的高反应性及TXA2水平，抑制血小板活化,促使血栓周围已活化的血小板逆转，增强红细胞变形能力，防止再灌注损伤及稳定溶酶体膜等作用，在功能上对内皮素的作用具有拮抗效应[8]。从而改变PGI2/TXA2的比值，增加肾血流量，降低肾血管阻力，降低肾小球毛细血管压力，改善肾小球内血液高凝状态，从而降低尿蛋白。同时，PGE1能抑制肾小管上皮细胞Na+-K+-ATP酶，促进排钠利尿，且能促使尿素在集合管吸收减少，血管血流量增加，一方面使髓质高渗梯度状态受影响，另一方面使抗利尿激素作用减弱，产生利尿作用[9]。但前列腺素 E1在肺部氧化酶的作用下，每经过一次肺循环，即有 60%～90%失去活性，体内半衰期短，使其临床应用受到了很大的限制。脂质微球可保护其减少通过肺循环时的失活，延缓体内代谢，延长有效时间，同时脂质前列腺素微球对损伤的血管壁有更高的亲和力，具有明显的靶向性。

本研究中前列腺素E1治疗组和前列腺素E1联合多巴胺、酚妥拉明组治疗后血肌酐较单独应用多巴胺、酚妥拉明治疗下降更加明显，说明前列腺素E1治疗AKI优于多巴胺、酚妥拉明治疗组。同时前列腺素E1治疗组尿红细胞较多巴胺、酚妥拉明组红细胞下降明显。但联合组尿红细胞下降不明显可能与样本量不足及尿比重不同有关。研究表明，在判断早期肾损伤方面联合检测尿量、尿酶、尿微量蛋白、SCr、BUN等指标较单纯检测SCr、BUN更为灵敏可靠[10]。本研究在国内首次观察凯时治疗儿童AKI的疗效，与对照组相比，Scr、尿蛋白等指标明显下降，疗效明确，治疗前后血、尿β2-MG水平无明显改变，可能与测量的准确不高或样本量不足有关。

凯时注射液是将前列腺素 E1包裹在直径200 nm 的脂微讨靶向制剂，可浓集于损伤血管区，起到选择性扩张痉挛血管的作用，对正常血管影响不大，不引起全身血压的改变。具有缓释性，减少用药次数，改变药物峰谷现象以及药物的稳定性。这些特点使凯时成为治疗缺血性疾病的一种很有希望的药物。其在成人慢性间质肾炎及心脏术后肾损伤治疗中取得了较好的疗效[11-12]，但用于治疗儿童AKI国内尚无报道。

综上所述，尽管AKI病因比较复杂，但AKI初期都有肾血流动力学的改变。肾脏PGI2、TXA2的生成和代谢异常，比值下降、失衡为AKI起始的重要因素之一。本文研究结果显示，凯时治疗儿童AKI效果明显优于非凯时治疗组，说明凯时做为前列腺素E1的脂微球靶向制剂，治疗儿童AKI具有良好的疗效。

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