三例急性大面积和次大面积肺栓塞患者的药学监护分析

杨 爽，樊 蓉，任天舒，葛鹏程，赵庆春*，史国兵

0 引言

肺动脉栓塞(PE)是肺动脉及其分支被各种原因所致栓子(主要来自静脉系统的栓子)阻塞，同时引发广泛肺小细胞动脉痉挛，使肺循环受阻，导致急性肺循环或呼吸功能障碍的疾病，其发病急骤，死亡率高。主要症状有咯血、胸痛、胸闷、呼吸困难、咳嗽、晕厥［1］。根据临床表现，急性PE可分为大面积PE和非大面积PE，后者包括存在右心功能不全而无休克的次大面积PE［2］。急性PE治疗目标是抢救生命，稳定病情，促使血栓迅速溶解，尽可能恢复循环血量和维持有效的组织供氧，并防止复发。溶栓和抗凝是目前常见和主要的内科治疗手段［3］。笔者拟通过对3例PE患者的药学监护，探讨大面积和次大面积PE患者药物治疗的药学监护切入点，为急性PE患者提供更好的药学服务和药学监护思路。

1 临床资料

1.1 病例1 患者，女，58岁，2012年10月19日，因“活动后气短10 d”入院。体格检查:体温36.8℃，脉搏 84次/min，呼吸 24次/min，血压131/85 mmHg。双肺呼吸音清，双肺未闻及干湿性啰音。既往有双下肢静脉曲张病史。血液分析:白细胞计数 8.5×109/L，中性粒细胞百分比69.4%;血气分析:pH 7.46，PCO237 mmHg，PO260 mmHg，Lac 0.9 mmol/L，HCO3-26.3 mmol/L;D-二聚体0.6 μg/mL;其他未见明显异常;心脏彩超:符合肺栓塞改变，肺动脉高压(中-重);BNP:2 033.74 pg/mL。肺 CTPA提示，双肺肺动脉栓塞。诊断:①急性肺血栓栓塞症(次大面积肺栓塞);②Ⅰ型呼吸衰竭。

1.2 病例2 患者，女，70岁，2012年6月17日，因“胸闷气短5 d，突发晕厥2 h”入院。既往有20余年左下肢血栓性静脉炎病史，近半月余有左下肢疼痛;高血脂症 10余年。入院查体:体温38.1℃，血压 115/76 mmHg，脉搏 100 bpm，呼吸22 bpm。双肺听诊呼吸音粗，未闻及干湿罗音。血液分析:白细胞计数12.2×109/L，中性粒细胞百分比 87.3%;D-二聚体(金标法)1.7 μg/mL，活化部分凝血活酶时间 27.0 s，凝血酶原时间10.5 s，INR 0.75，凝血酶时间16.4 s;血气分析:PCO229.4 mmHg，HCO3-21.0 mmol/L，pH 7.468，PO258.9 mmHg，Lac 1.3 mmol/L。肺动脉增强CT:双侧肺动脉主干可见充盈缺损。诊断:①急性肺栓塞(大面积);②Ⅰ型呼吸衰竭。

1.3 病例3 患者，女，50岁，2012年月18日，因“右踝骨骨折9 d，突发晕厥，呼吸困难1 d”入院。入院查体:体温 36.0℃，脉搏 88次/min，血压117/80 mmHg，呼吸25次/min，双肺听诊呼吸音清，未闻及干湿啰音。血常规:白细胞计数15.4×109/L，中性粒细胞百分比78.6%;血气分析:pH 7.53，PO253mmHg，PCO224mmHg，HCO3-20.7 mmol/L，Lac 3.2 mmol/L。肝功检测:血清直接胆红素测定6.6 μmol/L，血清γ-谷氨酰转肽酶267 U/L，血清尿素测定7.68 mmol/L，血清磷酸肌酸激酶同工酶17.0 U/L，血清天门冬氨酸氨基转移酶138 U/L，血清肌酐69 μmol/L，血清磷酸肌酸激酶219.0 U/L，血清白蛋白34.6 g/L，血清总蛋白59.8 g/L，血清丙氨酸氨基转移酶202 U/L。行肺动脉增强CT示肺动脉主干及左右分支均可见充盈缺损，右侧少量胸腔积液。诊断:①急性肺栓塞(大面积);②Ⅰ型呼吸衰竭;③右踝骨骨折;④肝功异常。

2 方法与讨论

2.1 主要治疗经过

2.1.1 病例1治疗经过 该患者PE诊断明确，并伴有肺动脉高压，且无溶栓禁忌证，入院后给予重症监护、血氧饱和度监测、溶栓、降低肺动脉压、营养心肌等对症治疗。给予阿替普酶50 mg，2 h泵入溶栓抢救治疗;后给予低分子肝素及华法林序贯抗凝治疗。口服华法林起始剂量为3.0 mg，q24 h。10月21日，入院第 3天，凝血酶时间44.8 s、凝血酶原时间 12.5 s、纤维蛋白原2.96 g/L、活化部分凝血活酶时间41.8 s，提示凝血酶时间明显延长，故给予暂停用华法林，减少低分子肝素钙剂量为0.4 mL，1/12 h皮下注射;10月22日，入院第 4天，化验回报凝血酶时间21.5 s、活化部分凝血活酶时间32.8 s、凝血酶原时间12.3 s、纤维蛋白原3.33 g/L，TT正常，而PT升高不明显，给予增加华法林剂量为3.75 mg，q24 h，口服。10月29日，入院第10天，凝血酶时间18.5 s、活化部分凝血活酶时间40.5 s、凝血酶原时间22.7 s、纤维蛋白原3.52 g/L、INR 2.06;凝血已达标，予停用低分子肝素钙注射液，继续华法林目前用量治疗。11月2日，患者凝血指标达标，停用低分子肝素钙注射液，病情好转出院，出院后患者继续口服华法林，门诊随访。

2.1.2 病例2治疗经过 患者明确诊断大面积PE，入院后除重症监护、吸氧治疗外，给予患者阿替普酶50 mg，2 h静脉泵入溶栓治疗。之后行依诺肝素40 mg，q24 h，sc序贯治疗。患者因摔倒于19日行左眼眶血肿清除引流术。手术部位创口引流及TT持续增高，直到6月30日行华法林抗凝治疗。口服华法林起始剂量为3.0 mg，q 24 h。7月2日，入院第15天，查凝血:INR 1.07，增加华法林剂量至3.75 mg。7月5日，入院第18天，查凝血:INR 2.2，连续监测凝血指标提示已经达到抗凝化标准，患者出院。

2.1.3 病例3治疗经过 入院给予患者生命体征监测，吸氧。0.9%氯化钠500 mL静点补液。给予尿激酶120万U，2 h静脉泵入溶栓治疗。溶栓结束后2 h测APTT，在正常值2.5倍范围内，给予低分子量肝素钙0.6 mL，q12 h，sc抗凝治疗。7月18日，入院第1天，查凝血:INR 0.90、凝血酶时间16.6 s，活化部分凝血活酶时间34.4 s，D-二聚体(金标法)2.8 μg/mL，凝血酶原时间11.9 s。给予华法林3 mg，q24 h，po。7月24日，入院第6天，查凝血:D-二聚体 1.5 μg/mL，INR 1.02、凝血酶原时间13.2 s，纤维蛋白原6.50 g/L，调整华法林6 mg，q24 h，po。7月28日，入院第10天，查凝血:INR 1.56;凝血酶原时间18.2 s;PTR 1.41，调整华法林9 mg/d。7月29日，入院第11天，查凝血:INR 6.24;凝血酶时间52.3 s，停用华法林片。7月30日患者强烈要求出院，临床药师出院教育:患者应口服华法林3 mg，q24 h，并初期每周监测INR值，稳定后可改成每1～3个月监测，病情变化门诊随访。

2.2 药学监护

2.2.1 溶栓治疗药物选择、用药剂量和用药后出血风险监护 次大面积PE定义为急性PE，不伴全身性低血压(收缩压≥90 mmHg)，但有右心室功能障碍或心肌缺血证据。病例1患者血压171/111 mmHg，BNP:2 033.74 pg/mL，且心脏彩超回报支持次大面积PE的诊断。指南推荐急性次大面积PE，伴临床不良预后证据，包括新近血流动力学不稳定、恶化性呼吸功能不全、严重右室功能不全及大面积心肌梗死，可考虑溶栓治疗［4］。第一代溶栓治疗药物为尿激酶或链激酶，是临床上常用的非直接纤溶酶原激活剂。阿替普酶是第二代溶栓药，重组DNA技术制成的单链组织纤溶酶原激活剂(rt-PA)，具有纤维蛋白特异性，当纤维蛋白存在时，激活纤溶酶原的作用明显加强。该药激活血栓中已与纤维蛋白原结合的纤溶酶原，使其转变为纤溶酶，而对血液循环中的纤溶酶原无激活作用，安全性较高［5］。症状出现48 h内溶栓效益最大，但溶栓治疗对发生在6～14 d内的PE均有效［6］。阿替普酶常用方法为 50～100 mg，2 h泵入。有报道提出小剂量rt-PA溶栓治疗能在短时间内迅速改善右室功能不全，从而改善患者预后［7］。病例1和病例2患者诊断次大面积PE，且无溶栓禁忌证，溶栓药物均是阿替普酶50 mg，2 h泵入。病例3溶栓药物选择尿激酶120 wu，2 h静脉泵入溶栓治疗。监护要点是溶栓期间患者有无不适及出血症状，可嘱咐患者观察痰、尿、便等有无带血，并建议医师检验便常规及尿常规等。病例1患者粘膜下无明显出血征象，仅发现穿刺处有皮下瘀斑，范围无扩大。病例2患者院外晕厥摔倒，碰撞头部，出现头皮下血肿，溶栓治疗过程中出现左眉弓部见3 cm×3 cm包块，有触痛，左枕部见10 cm×12 cm包块，有触痛，溶栓后额部及枕部血肿面积较前有增大，给予加压包扎，其他部位无出血征象。病例3患者骨折部位及粘膜皮肤无出血。

如果患者发生出血，可压迫止血。严重的大出血应终止溶栓，并输血或冰冻血浆。出现颅内出血，应作为急诊，迅速与神经内科或外科联系，决定治疗。

2.2.2 抗凝药物选择、剂量调整、用药时间及药物相互作用 溶栓结束后对于中高危PE患者在确诊后，没有抗凝禁忌的患者应给予抗凝治疗。没有肝素诱导的血小板减少等禁忌证的PE患者应使用低分子肝素、伊诺肝素、普通肝素或磺达肝葵那来抗凝治疗［8］。低分子肝素是具有较高的抗凝血因子Ⅹa活性和抗凝血酶活性的抗凝血药物，与普通肝素相比，疗效相当，而不需监测激活的部分凝血活酶时间、导致出血发生率更低，使用更加方便［9］。其不良反应除了可能导致患者发生过敏反应如皮疹、发热、神经性水肿等外，极少数可导致患者血小板减少而增加出血倾向。治疗前后都应记录血小板计数变化，也有可能在5～8 d后发生，故应在用药初1个月内定期测血小板计数。对有出血倾向及凝血机制障碍者和已口服足量抗凝药物者应注意监测患者出血倾向。另外，低分子肝素主要通过肾功排泄，对肾功损害者其出血风险增加。病例1患者肾功正常，用药期间无过敏反应及肝肾功能的改变，给予低分子肝素(0.7 mL，q12 h，sc)及华法林(3 mg，q24 h，po)序贯抗凝治疗。2012年10月19日，用药前血小板计数是215×109/L;2012年10月27日，用药后是250×109/L，患者无血小板减少的改变及出血表现。低分子肝素钙持续使用时间不宜过长，说明书标示不应超过10 d，临床药师监护该患低分子肝素使用疗程，及时提醒临床医生，该患使用低分子肝素的时间是从10月19日至10月29日。

华法林治疗窗很窄，半数有效量与半数致死量的INR水平仅相差1倍，用药剂量的精确对取得疗效和降低副作用很重要［10］。该药的用药个体差异性也较大，要达到相同的作用效果，高低剂量可相差10倍以上［11］。过量服用华法林易致各种出血，出血可发生在任何部位，特别是泌尿道和消化道［12］。口服华法林应在低分子肝素治疗的第1天或第 2天开始，口服起始剂量为 2～3 mg，q24 h，以小剂量调整0.75 mg为宜，负荷剂量并不比维持剂量能更快达到目标INR(2.0～3.0)，反而有害，因为与其他抗凝因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)相比，蛋白C和S半衰期更短，可引起暂时性高凝状态。因此，必须合并应用肝素4～5 d，至INR达到治疗水平至少2 d［13］。病例1患者调整华法林剂量较规范:口服华法林初始剂量为3 mg，q24 h，第3天，INR 1.03，给予增加华法林剂量为3.75 mg，q24 h，到第10天，INR2.06;凝血已达标，继续华法林目前用量治疗。

病例3患者调整剂量幅度较大，从起始剂量3 mg，到第6天的6 mg，结果是患者 INR达到6.24，使患者面临易出血的危险。临床药师建议华法林的剂量增加幅度应为每次0.75 mg。另外该患者肝功异常，也是导致与华法林所致INR波动的影响因素之一。华法林口服吸收主要与血浆白蛋白结合，其血浆白蛋白结合率可高达99.4%，白蛋白减少时，可使华法林与白蛋白结合下降，致使有药理作用的游离型华法林血药浓度增加，华法林作用增强。

抗菌药物与华法林合用时，由于长期足量的使用抗菌药物，会造成胃肠道菌群失调而影响人体对维生素K的吸收，使华法林竞争性拮抗维生素K的作用增强，增强华法林的抗凝效果。病例2和病例3都长时间使用了广谱抗菌药物，可能会增强华法林的抗凝效果。故临床药师密切关注患者INR值和华法林的临床疗效，以便及时调整华法林用量。

部分非甾体抗炎药作为通过竞争抑制同源蛋白CYP2C9代谢，而增强华法林的抗凝效果。病例2中医生预选用非甾体抗炎药止痛，临床药师推荐尼美舒利，该药通过肾脏排泄，无上述相互作用。但应注意的是所有非甾体类抗炎药可加重胃肠道粘膜损伤，与华法林合用可能增加胃肠道出血的风险。

3 结论

以上3例大面积和次大面积PE的患者的溶栓药物，选择国内常用剂量，相同剂量对不同患者有不同的溶栓作用，临床药师协助医生选择用药时机、用药剂量并监护患者用药后是否有出血症状，及时应对，并可对用药剂量调整为临床治疗给出合理化建议。抗凝治疗药物选择低分子肝素钙和华法林，低分子肝素钙虽不用监测部分凝血活酶时间，也应关注血小板的变化，及时调整用药剂量。华法林使用初期应与低分子肝素钙合用，并监测INR，以小剂量调整0.75 mg为宜，调整至达到INR目标值2.0～3.0之间，调整剂量过大，INR值则反应剧烈，患者易有出血风险。另外，患者肝肾功能水平、基础疾病可影响华法林的体内分布、代谢等过程。经肝细胞微粒体细胞色素P450代谢的药物、影响维生素K吸收的食物及药物如广谱抗生素等，都会与华法林相互作用而影响华法林的药效，引发不良反应。临床药师应熟悉相关知识并分析华法林药效的变化，及时调整华法林的用药剂量。

对大面积和次大面积PE的患者，主要治疗方案是溶栓和抗凝治疗及其他对症治疗。溶栓和抗凝药物的选择、剂量调整、不良反应监测和药物相互作用是临床药师的监护要点，合并其他疾病及肝、肾功能的损害也是药物合理应用的影响因素之一。对于专科临床药师，除了掌握本专科常规用药之外，熟悉其他相关药物的使用及与该科室药物的相互作用，并监护其不良反应至关重要，还要考虑与疾病及生理的复杂关系，建立个体化用药的思维模式，制定个体化用药方案，并根据病情变化随时提出调整建议。

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