肾上腺增生与高血压诊治进展

赵振华，胡卫列

(广州军区广州总医院泌尿外科研究所，中国人民解放军泌尿外科中心，广东 广州 510010)

随着当前医学诊疗技术水平的提高，越来越多的高血压患者被查明病因。肾上腺源性疾病便是最重要的高血压原因之一，大部分肾上腺疾病所致的高血压在经过充分的术前准备后行手术治疗可使高血压获得治愈或好转。由于肾上腺增生患者临床表现隐匿，生化及影像学特征不典型，在诊治方面存在一定困难。本文将对肾上腺增生性高血压的概念、发病机制、诊断及治疗作一系统综述。

1 概念

1.1 肾上腺皮质增生 肾上腺球状带、束状带及网状带细胞单纯增生或混合增生称为肾上腺皮质增生，肾上腺皮质增生可引起皮质功能亢进。肾上腺皮质球状带增生时，分泌过多盐皮质激素，主要为醛固酮，调节水，盐代谢，引起电解质代谢紊乱，即原发性醛固酮增多症;束状带增生时，糖皮质激素过多的分泌，主要为皮质醇，调节糖、蛋白质和脂肪代谢，可导致皮质醇增多症。

1.2 肾上腺髓质增生 肾上腺髓质增生是一种包括正常细胞结构的增生，这有别于嗜铬细胞瘤的巢状不典型增生，所以影像学上很难发现特异性的瘤体。其以肾上腺髓质细胞有丝分裂能力增强为主要特点［2］。

1.3 肾上腺皮髓质增生 肾上腺皮质起源于中胚层，髓质起源于外胚层，在胚胎发育的第七周，嗜铬细胞逐步移行到皮质原基中，此时肾上腺皮髓质细胞混杂现象出现。由于两者起源不同，肾上腺皮髓质病变通常独立发生。肾上腺皮质激素主要为糖皮质激素、盐皮质激素和性激素，髓质激素为儿茶酚胺。肾上腺皮质增生常引起皮质功能亢进，临床表现为皮质醇增多症或原发性醛固酮增多症;髓质增生或嗜铬细胞瘤引起髓质功能亢进，表现为儿茶酚胺增多症［3，4］。

2 发病机制

2.1 糖皮质激素分泌过多引起高血压发病机制①糖皮质激素对儿茶酚胺的“允许”作用增强，提高了血管紧张素Ⅱ收缩血管和去甲肾上腺素的活性，减少了血管扩张物质的产生［5］;②糖皮质激素的盐皮质激素样作用;③皮质醇对心血管平滑肌细胞的直接作用;④鸟嘌呤三磷酸腺苷环水解酶Ⅰ减少，可引起糖皮质激素性高血压［5］。

2.2 皮质过量分泌醛固酮引起血压升高机制 醛固酮无直接或立即升高血压的作用，但长期的醛固酮增高可致高血压，其原因与醛固酮潴钠作用有关:①钠潴留使细胞外液量增加致有效血容量增加，心输出量增加;②小动脉壁的钠、水含量增加，使小动脉腔半径缩小，外周血管的阻力增加而导致高血压。③血液和血管壁细胞内的钠离子增加以及醛固酮的作用，可影响去钾肾上腺素的代谢，使交感神经系统的活性增加，也可使血压升高。

2.3 髓质过量分泌儿茶酚胺引起血压升高机制儿茶酚胺的主要作用是增加心率和心输出量，使外周血管收缩，从而升高血压:①肾上腺素主要作用于心肌，使心搏出量增加和收缩压升高，但对周围血管有舒张作用。②去甲肾上腺素主要作用于周围血管，使其血管收缩，故收缩压与舒张压均增高。③多巴胺可增加心输出量，其原因除β1肾上腺能受体的调节作用外，同时也刺激了肾上腺轴突末梢的去甲肾上腺素释放，小剂量多巴胺可减少肠系膜和肾血管抵抗，但却使其他血管收缩，因此收缩压较舒张压升高明显。

3 诊断与治疗

3.1 肾上腺皮质增生相关高血压诊治

3.1.1 库欣综合征 本病患者74%～87%合并高血压，治疗方式取决于病因。常见病因为垂体病变导致促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌过多，使双侧肾上腺皮质弥漫性增生(束状带为主)，也有部分为结节样增生。针对病因的手术是主要的治疗方法，手术切除垂体肿瘤及异位分泌ACTH肿瘤。对于垂体肿瘤手术无效或复发，并不能耐受再次手术的患者，可行垂体放疗。ACTH非依赖性肾上腺大结节增生是库欣综合征一种罕见病因类型，通常为双侧肾上腺大小不等结节样增生。腹腔镜肾上腺切除可快速缓解高皮质醇血症，而且安全可行。手术方式有:①腹腔镜下双侧肾上腺全切，术后终生皮质激素替代［6］。②腹腔镜下一侧肾上腺全切，对侧次全切［6，7］。③Liao 等提出行双侧肾上腺部分切除，可控制高皮质醇症的同时避免或减少术后皮质激素的替代。但肾上腺组织保留多少尚存争议，尚需进一步研究［8］。

3.1.2 原发性醛固酮增多症 本病为肾上腺皮质分泌过量激素，引起以高血压、低血钾、低血浆肾素和碱中毒为主要表现的临床综合征。以往认为高血压、低血钾是诊断原发性醛固酮增多症的必要条件，但有研究发现原发性醛固酮增多症的患者中，低血钾发生率仅为9% ～37%［9］。这说明高血压、血钾正常可能是原发性醛固酮增多症的早期阶段，在出现低血钾之前，高血压早已存在。而低血钾的出现可能已经是症状加重的表现。诊断原发性醛固酮增多症一般有以下步骤:①筛查:血浆醛固酮水平/肾素活性比(ARR)对高血压患者和部分血压正常患者可进行原发性醛固酮增多症的筛查，若该值≥40，结合血浆醛固酮浓度 ＞20 ng/dl，可提高ARR对诊断的敏感性及特异性［10］。ARR是高血压患者中筛查原发性醛固酮增多症最可靠的方法［11］。②定性:高血压、低血钾、低肾素活性、血液醛固酮异常升高可为原发性醛固酮增多症的诊断提供线索;高盐饮食负荷试验、氢氟可的松抑制试验、生理盐水滴注试验、卡托普利抑制试验可用于原发性醛固酮增多症的定性诊断。③定位诊断:影像定位首选肾上腺CT平扫加增强作影像定位，MR空间分辨率低于CT，仅用于行CT检查造影剂过敏［12］;B超检查。功能定位和分型:功能分侧定位非常重要，是决定治疗方案的基础。肾上腺静脉取血(AVS)是目前公认的分侧定位原发性醛固酮增多症的“金标准”［13］。肾上腺醛固酮腺瘤(APA)和双侧肾上腺皮质增生(BAH)是原发性醛固硐增多症最常见的两种类型。APA多表现为单侧肾上腺病变，而BAH表现为双侧肾上腺病变，二者的鉴别至关重要［14］。目前普遍采用肾上腺CT或MRI等影像学检查来区分APA和BAH，但其敏感性有限，无法分辨 ＜1 cm的小腺瘤，常会错过手术［15］;其特异性也较差，即使 CT已发现单侧肾上腺结节，但无法判断肾上腺结节是否具有高分泌醛固酮的功能，因此，有可能对无功能的结节采取不必要的手术［15］。AVS可以很好地测量单侧肾上腺是否具有高分泌功能，可为肾上腺手术术前评估提供依据［15，16］。治疗包括药物治疗及手术治疗。药物治疗适应证:特发性肾上腺皮质增生(病理为双侧肾上腺球状带增生);不愿手术或不能耐受手术的腺瘤型原发性醛固酮增多症;糖皮质激素可控制的原发性醛固酮增多症。药物治疗是给予螺内酯口服，通过拮抗醛固酮的作用效应，从而降低血压，维持血钾稳定。目前对于肾上腺增生引起高血压是否手术治疗观点不一，有学者认为随着年龄的增长血浆肾素活性可能下降;肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征在促进高血压发生、发展的同时，ARR可能也升高;另外，肾上腺结节数和重量可随年龄增长而增加，故ARR筛查假阳性率高;而AVS为有创性检查、价格昂贵、操作困难，所以对于只要血钾正常，血压能用药物控制良好，主张不行手术治疗［17］。但目前多数学者的观点是:对于有功能的醛固酮瘤及单侧肾上腺增生(UNAH)仍以手术为主，其术后对于血压及血钾的控制效果良好［18］。术后多数患者基本血钾正常，血压改善。Letavernier等对单侧肾上腺瘤及单侧肾上腺增生行手术治疗后血压情况行一项回顾性研究显示，对于APA及UNAH术后病人，低血钾及高血压明显改善，术前血钾水平在2.8 mol/L患者比术前血钾水平4.2 mol/L患者，术后收缩压可多降低6 mmHg，这种收缩压的变化可使高血压脑出血致死亡的风险还要降低30%［19］。可以推测对于原发性醛固酮增多症患者来说，低钾血症的存在是其选择手术治疗的一个有价值的参考指标。尿醛固酮排除率也是预测血压变化的独立因素，而且可以对原发性醛固酮增多症的诊断有较大帮助［19］。也有学者认为高血压持续的时间，控制血压药物的数量、术前应用安体舒通的效果、CYP11B2(344 C/T)基因型和肾上腺腺瘤等因素，对于术后效果有很好的预测作用［20］。APA首选腹腔镜肾上腺肿瘤切除术，尽可能保留肾上腺组织。怀疑多发性APA行患侧肾上腺全切。对于UNAH则行醛固酮优势分泌侧腹腔镜肾上腺全切。

3.2 肾上腺髓质增生诊治 有研究发现嗜铬细胞瘤肾上腺中，在嗜铬细胞瘤瘤体旁发现了增生的肾上腺髓质细胞，肾上腺增生可能为嗜铬细胞瘤的前期病变［2］。因此可推断肾上腺髓质增生与嗜铬细胞瘤在临床表现上可能有很多共同之处。若出现类似嗜铬细胞瘤引起阵发性高血压的病史，并同时有尿儿茶酚胺水平升高，则可高度怀疑肾上腺增生或嗜铬细胞瘤。影像学检查可作为定位筛查。其中131I－间碘苄胍(I-131-MIBG)目前被认为是肾上腺髓质增生较敏感的检查手段，敏感性和特异性都很高，肾上腺髓质增生在I-131-MIBG扫描上呈现明显的吸收升高。但大约有20%正常肾上腺也吸收I-131-MIBG［21］。这稍降低了其诊断的敏感性。但对于肾上腺多发肿瘤，肾上腺复发性疾病等的影像学诊断敏感性较高。肾上腺髓质增生与其儿茶酚胺的含量关系目前尚不清楚，但肾上腺髓质的增生可能与其儿茶酚胺的含量成比例关系［22］。有学者提出了肾上腺增生的以下诊断标准［23］:①有类似嗜铬细胞瘤的发作性高血压，同时有尿儿茶酚胺水平的异常升高。②肾上腺髓质细胞已增生扩散至肾上腺尾部和腺体两翼，或伴有瘤体形成。③髓质细胞有同质异性现象。④髓/皮质比例增加，并有绝对重量的增加。但目前有研究认为肾上腺重量的增加不应该作为肾上腺增生的诊断标准，因肾上腺增生的特点是髓质细胞有丝分裂活力增加，而在正常肾上腺组织发现细胞的有丝分裂现象非常罕见［22］。组织学定量不应作为诊断标准［2］。手术切除是肾上腺髓质增生的最佳治疗手段，目前腹腔镜微创手术是治疗良性功能增强的肾上腺及肾上腺无功能瘤体的“金标准”［24］。单侧增生行患侧肾上腺全切，双侧肾上腺增生时则增生明显一侧的肾上腺全切除，对侧次全切。不宜或不愿手术的患者治疗上应继续药物治疗，控制血压，药物以α-受体阻滞剂为主，也可以同时使用α和β-受体阻滞剂，同时可给予钙离子拮抗剂配合治疗。

3.3 肾上腺皮髓质增生相关高血压治疗 肾上腺皮髓质同时增生的可能原因为:①肾上腺髓质分泌大量肾上腺素，大量肾上腺素通过下丘脑-垂体-肾上腺轴分泌促肾上腺皮质激素，使肾上腺皮质继发性增生。②肾上腺髓质本身可产生促肾上腺皮质激素，使肾上腺皮质发生组织学改变，分泌机能亢进。促肾上腺皮质激素还可以增强儿茶酚胺合成过程中酶的活性(如酪氨酸羟化酶、多巴胺β-羟化酶、苯乙醇胺-氮-甲基转移酶等)，大量促肾上腺皮质激素对肾上腺髓质儿茶酚胺合成的刺激作用达到一定程度时有可能导致髓质增生。肾上腺髓质增生时，肾上腺素可通过刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴分泌促肾上腺皮质激素，促使肾上腺皮质继发性增生［4］。本病术前诊断较困难，确诊依赖病理诊断。首选治疗方法是手术切除［25］。肾上腺皮质髓质混合性病变的治疗首选手术切除患侧或明显病变侧肾上腺，目前腹腔镜肾上腺手术具有安全、可靠、创伤少等优点，已成为肾上腺手术治疗的主要主要方法。术后随访非常重要，若患者术后血压已恢复正常，随访时发现血压再度升高，可能为对侧肾上腺也存在增生，则应考虑行对侧肾上腺次全切除。

4 小结

高血压病是目前威胁人类健康的主要慢性疾病之一，随着医学诊疗技术的飞速发展，使得高血压治愈对于很多患者成为可能，目前许多研究证实肾上腺增生与高血压有着密切关系，但肾上腺增生与高血压之间是相互促进、互相影响，还是单独发生尚未明确，故肾上腺增生与高血压的关系有待进一步研究。在肾上腺增生引起高血压是否手术治疗及手术效果的预测仍存在争议，有待更深入的研究。围绕肾上腺增生的诊断，治疗及术后效果的预测仍将是今后研究的热点。

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