大黄素的化学合成及结构修饰研究及相关进展探讨

王晓雷（荆楚理工学院化工与药学院 湖北 荆门 448000）

大黄素(emodin)化学名为1,3,8-三羟基-6-甲基蒽醌,属于天然蒽醌类衍生物,是许多中药如虎杖、大黄、何首乌的主要有效成分[1]。大黄素具有广泛的药理作用，如抑制胰酶活性、抑菌、抗炎、抗氧化、利尿、保护肝肾、免疫调节、抑制血小板聚集、促进胃肠蠕动、松弛血管及改善微循环等，具有很好的临床应用价值[2]．因此，对大黄素的研究已日益被人们重视，本文通过对大黄素的化学合成及结构修饰进行简单综述，为大黄素及类似物的进一步研究提供参考。

一、大黄素的化学合成

1.1，8-二羟基-3-甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醒(2)和1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌(3)的合成

10mmol氢氧化钾（0.56g）溶入蒸馏水（3m l），加大黄素(1)，硫酸二甲酯，萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱色谱分离纯化，氯仿重结晶得黄色晶体，m p228～229℃，收率82%。将氢氧化钾和硫酸二甲酯的量改为30mmol，用类似方法反应生成化合物3，m p225～226℃，收率89%。

2.6-溴甲基-1，3，8-三甲氧基-9，10-蒽酲(4)的合成及6-二溴甲基-1，3，8-三甲氧基-9，10-蒽醌(5)的合成

1mmol化 合 物 3（0.312 g）、过 氧 化 苯 甲 酰（0.1g）、1mmolN-溴代丁二酰亚胺(0.178g)混合，加入四氯化碳，冷却，过滤，水洗,用硅胶柱色谱分离纯化，氯仿重结晶得黄色晶体4，mp216～218℃,收率79．3%。6-二溴甲基-1，3，8-三甲氧基-9，10-蒽醌(5)的合成为1.28mmol化合物3（0.4g）、过氧化苯甲酰（0.1g）、4.48mmolN-溴代丁二酰亚胺(0.80g)混合，其余方法同上，氯仿重结晶得黄色晶体5，m p262～264℃,收率70%。

3.6-N，N-二甲基胺甲基-1，3，8-三甲氧基-9，10-蒽醌(6)和6-N-乙基胺甲基-1，3，8．三甲氧基-9，10-蒽醌(7)的合成

10mmol氢氧化钾（0.56g）溶入蒸馏水（5m l），加TEBA，二甲胺，化合物4氯仿溶液，回流反应2 h，氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱色谱分离纯化，氯仿重结晶得黄色晶体，m p222～223℃，收率53.7%。用类似方法反应生成化合物7，m p267～268℃，收率54%。

4.6-甲酰基-1，3，8-三甲氧基-9，10-蒽醌(8)的合成

2.94mmol硝酸银（0.5g）溶入蒸馏水（10m l），加含化合物5的甲氧基乙醇溶液，加热搅拌，冷却，稀释，过滤，萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱色谱分离纯化得化合物，m p236～237℃，收率96%。

5.6-肟基-1，3，8．三甲氧基-9，10-蒽醌(9)的合成

0.4mmol化合物8（0.13g）溶入乙醇（15m l），加盐酸羟胺、乙酸钠、蒸馏水，回流反应2 h，冷却，过滤，用蒸馏水和乙醇洗，丙酮重结晶得化合物，m p228～230℃，收率82%。

6.1，8-二羟基-3-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲基-9，10-蒽醌(10)和1，8-二羟基-3-(3-氯-2-羟基丙氧基)-6-甲基-9。10-蒽醌(11)的合成

10mmol氢氧化钠（0.56g）溶入蒸馏水（3m l），加大黄素（1）、环氧氯丙烷，洗涤，萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱色谱分离纯化得两种化合物，化合物10，m p200～201℃，收率51%，化合物11，m p221～223℃，收率12%。

7.1，8-二羟基-3-(3-吗啉代-2-羟基丙氧基)-6-甲基-9，10-蒽醌(12)的合成

1mmol化合物10（0.326g）溶入氯仿，加吗啡啉，浓缩，过滤，硅胶柱色谱分离纯化得化合物 mp155～157℃，收率77.5%.

二、大黄素的化学修饰位点较多，羟基主要是3位，蒽醌环上主要是2位和4位，及6位甲基。陈东军等[3]人表明大黄素的3位羟基为其活泼性部位,该信息为大黄素的结构修饰以及衍生物的设计与抗肿瘤活性研究提供了物质基础.洪芳等[4]人通过大黄素的3位烷基化,1位保护及与叔胺反应实现了对大黄素的化学修饰.目标产物是一个季铵盐.测试了目标产物对白血病细胞Molt-4和人淋巴瘤细胞CA 46的抗癌活性.结果表明目标产物的抗癌活性比大黄素约高10倍。对大黄素的化学修饰位点研究最多的是6位甲基。通常先将l，3，8位3个羟基用甲基或乙酰基保护，然后对6位甲基进行化学修饰．最后选择性的脱除保护基.刘诚等[5]人通过对大黄素的C6位进行化学修饰,设计合成了7个含氮杂环的大黄素衍生物和3个含季铵盐基团的大黄素衍生物.通过红外光谱、1H NMR和质谱表征了所制备化合物的结构,并测试了它们对白血病细胞Moh-4和淋巴瘤细胞CA 46的体外抑制活性.其中化合物8,9a+9b,20a,20b和20c均显示出比大黄素更高的抗癌活性,表明苯并咪唑基团和季铵盐基团是大黄素提高抗癌活性的有效药效团.

小结

以大黄素为原料，通过不同的方法合成一系列大黄素的衍生物。大黄素经化学修饰后得到的衍生物相对于母体大黄素具有较好的抗肿瘤性，故对大黄素的结构进行修饰和衍生会得到更多特殊药理和生理活性的化合物。

[1]邱炳林,胡建达,王文峰等.大黄素衍生物的合成研究[J].海峡药学,2010,22(7):232-235.

[2]马献力,韦静,杨新平等.大黄素衍生物的合成及其表征[J].华夏医学,2012,25(2):169-171.

[3]陈东军,王磊,祖晓冬等.大黄素的高效提取及其NMR结构探索研究[J].南京中医药大学学报,2010,26(2):126-129,Ⅲ,Ⅳ.

[4]洪芳,胡建达,王文峰等.大黄素季铵盐类衍生物的设计合成与抗癌活性评价[J].海峡药学,2012,24(9):254-256.

[5]刘诚,郑艳艳,洪芳等.大黄素衍生物的合成及抗癌活性[J].高等学校化学学报,2013,34(6):1408-1415.