Sweet综合征临床研究进展

甘雨舟综述，黄文祥，甘 华△审校

（重庆医科大学附属第一医院：1.肾内科；2.感染科 400016）

Sweet综合征，即急性发热性嗜中性皮病，是以急性发热、外周血白细胞计数增高及痛性红斑、斑块或结节为主要表现的一种疾病，其皮损也可呈假水疱样改变甚至脓疱。同时，常伴红细胞沉降率和C反应蛋白增高。其特征的病理改变为真皮浅层大量中性粒细胞弥漫性浸润。本文对该病发病机制、临床表现、组织学特征及治疗的进展作一综述。

1 病因及发病机制

Sweet综合征的病因及发病机制仍未完全阐明，现普遍认为是在大量细胞因子（包括IL－1、IL－3、IL－6、IL－8、G／GM－CSF及IFN－γ）、免疫复合物和补体等参与下的由各种抗原或半抗原（细菌、肿瘤细胞及药物等）及其抗体介导Ⅲ型超敏反应［1］。近年来还发现，其发病可能与蛋白酪氨酸激酶非受体型6（PTPN6）及β型蛋白酶体前体亚基8（PSMB8）的改变相关［2－3］。同时，CD4＋T细胞功能的失调也参与其中［4］。基因易感性，包括多个HLA尤其是Bw54也与其发病相关［5］。现在发现光敏感也是一致病机制［6］。

2 临床分类

现国际上仍将Sweet综合征分为3大类型［1］。特发性Sweet综合征：文献［7］报道此型约占所有Sweet综合征的70%，常见于30～50岁女性，通常伴有上呼吸道感染病史、肠道感染、炎性胃肠病、红斑狼疮、白塞病或妊娠等，约1／3反复发作。现该型的诊断仍采用1994年修订的诊断标准［1，7］。副肿瘤性／肿瘤相关性Sweet综合征：既往文献［7］曾报道此型约占21%，其中85%为血液系统肿瘤，且大多数为急性髓系白血病，其他还包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、Hodgkin′s淋巴瘤、骨髓异常增生综合征、骨髓纤维化及真性红细胞增多症［8］。也可见于各种实体肿瘤［7－8］。现有文献报道此型比例上升至25%，其原因推测可能与集落刺激因子的使用增加有关，并认为Sweet综合征可作为肿瘤的临床表现和肿瘤的复发的标志之一［9］。药物诱发的Sweet综合征：1986年Su和Liu首次报道了1例由甲氧苄氨嘧啶诱发的Sweet综合征，其后Walker等于1996年制定了此型Sweet综合征的5条诊断标准并沿用至今［1，7］；此型约2／3由集落刺激因子引起［10］，而近年来随着对药物诱导的Sweet综合征研究的深入发现有许多药物可以诱发，包括醋氯芬酸、COX－2抑制剂、氯林可霉素、环丙沙星、逆转录酶抑制剂（依法韦仑、拉米夫定、洛匹那韦及司他夫定）、奥芬得林、丙硫氧嘧啶、米托蒽醌、口服避孕药、阿扎胞苷、咪唑硫嘌呤、氯喹、苄硫尿嘧啶、卡马西平、肼苯哒嗪、IL－2及硼替佐米［11－15］。

近年来，随着报道病例的逐渐增多，发现Sweet综合征的某些特殊的临床亚型，但是否可明确属于Sweet综合征或者可单独分类尚有争论。手背部嗜中性皮病（NDDH）：1995年Strutton等报道6例女性患有一种手部的脓疱样血管炎，2000年Galaria等对临床诊断为“手部脓疱样血管炎”的3例患者进行皮肤活检发现真皮中性粒细浸润而少有血管炎表现，同时对糖皮质激素治疗有效，故提出“手背部嗜中性皮病”［16］。此型主要累及手背，偶可侵及前臂，表现为痛性红斑或脓疱样皮疹，可伴白血病、炎性肠病或疫苗接种后等，而皮损活检中真皮层有大量中性粒细胞浸润［16－17］，故现普遍认为其为Sweet综合征局限于手背部皮肤的亚型。但因其活检中常见血管炎表现，故是否为不典型的手部脓皮病样血管炎或为单独一种疾病仍有争论［17］。坏死性Sweet综合征：又称急性坏死性嗜中性皮病［18］，主要表现为快速出现并迅速进展的痛性红斑或水疱，局部皮温升高及触痛明显，伴发热及中性粒细胞增多、血沉增快，皮肤活检可见深部组织的中性粒细胞浸润及脂肪组织坏死，但组织培养无细菌、真菌生长，抗感染及外科清创效果不佳，但对激素治疗有效，故认为其为Sweet综合征的亚型而非坏死性筋膜炎。对此型诊断及其鉴别诊断的重要意义在于激素治疗。若误诊，可能因治疗效果不佳而长期抗感染及多次扩大清创造成不必要的损伤。但该病报道病例不多，且因其伴大量脂肪组织坏死，故是否为Sweet综合征的亚型仍有争议。皮下型Sweet综合征：又称脂膜炎样Sweet综合征，其皮损特点与结节性脂膜炎相似，但发病后不遗留色素沉着。病理特征为中性粒细胞主要浸润皮下脂肪组织，包括脂肪小叶或小叶间隔，可有脂肪细胞坏死及核尘，时有巨上皮样细胞及反应性基质纤维增生，其上皮有少量血管样中性粒细胞浸润，伴有邻近真皮下层的受累的一种疾病。这种特征的病理通常在大腿处皮损可取得［9，19］。但在临床上除外感染性脂膜炎、反应性脂膜炎及白血病相关性脂膜炎等。

3 临床表现及伴随疾病

3.1 皮疹 典型的Sweet综合征表现为急性出现的有触痛的红色到紫红色的多形性丘疹或结节，中央常有水疱，主要分布与颜面部、上肢及颈部，呈双侧不对称分布［1］。还可有脓疱或类似于碱烧伤、热烧伤的表现［20］。而分布于大腿的多形性红斑，常在临床上难以与典型的Sweet综合征、皮下型Sweet综合征及结节性红斑鉴别。较为罕见的是累及术后淋巴水肿区域，但临床常造成误诊。8%的患者针刺反应阳性［8］。

3.2 全身症状 50%～72%的患者发热，可先与皮疹或与皮疹同时出现，常伴全身不适、关节痛、头痛及肌痛等［1，7－8］。

3.3 皮肤外表现 Sweet综合征的皮肤外表现以眼部、口腔、神经系统和骨骼肌肉最多见［11］。若累及眼部，可表现为结膜炎、结膜出血、溃疡性角膜炎、巩膜表层炎、脉络膜视网膜炎等［21］。若累及口腔，可有腮腺炎、口唇及牙龈黏膜出血、坏死性溃疡性牙周炎、舌体水肿等［1］，尤其是累及口腔黏膜的Sweet综合征多提示血液系统肿瘤［8］。若累及神经系统，即神经－Sweet综合征［22］，因累及部位不同可表现为自限的可逆的帕金森综合征、吉兰巴雷综合征、特发性进展性神经性耳聋等，且上述症状对激素治疗反应极好，患者的HLA－Bw54多为阳性［5］。若累及骨肌系统，可表现为骨化肌炎、纤维肌痛及腱鞘炎［9］。Sweet综合征较少侵及内脏，但仍有对肺、肝脏、肾脏及心脏的报告，且以肺部累及多见，即肺－Sweet综合征［23］，患者可有支气管扩张、肺泡炎、胸膜炎及肺炎的表现。此外还可累及肾脏而出现系膜增生性肾小球肾炎或仅表现为尿检异常，或者累及肝脏特别是门静脉而引起不明原因的肝功异常等［8］。对于Sweet综合征的皮肤外表现，现在认为其机制可能是中性粒细胞同时浸润皮肤及内脏器官［10］。

3.4 伴发疾病 血液系统肿瘤、实体肿瘤、上呼吸道感染、胃肠道感染、炎症胃肠病是其常见伴发病，也可见于类风湿关节炎、大动脉炎、炎性闭塞性支气管肺炎、丙型肝炎、HIV感染及干燥综合征等［7］。近年来还报道，其可见于支原体肺炎、慢性复发性多灶性骨化性肌炎、Faconi综合征、显微镜下多血管炎和系统性红斑狼疮等［1］。Gray等［3］对66例新生儿Sweet综合征的病例进行总结发现，58%的患者有慢性病，其中1／3为炎性相关性疾病，1／4为血液系统肿瘤，还有一部分为免疫缺陷病，故提示新生儿Sweet综合征的概念，并认为其是严重的系统性疾病的标志。

4 组织学特征

Sweet综合征的特征的病理改变为真皮浅层大量中性粒细胞，皮下少累及且无血管炎表现［7］。但随着Sweet综合征的病例报道增多，其病理谱逐渐扩大，诊断与排除标准不断更新。如皮下型Sweet综合［19］。此外，Malone等［24］在回顾文献发现，有18%～30%的经典型Sweet综合征有白细胞碎裂性血管炎或血管炎样改变，且同时有关于其脂肪层浸润的报道。Chelly等［25］对41例患者的组织活检发现8例有血管炎表现。故现在认为血管炎及脂肪浸润均不能作为Sweet综合征的排除标准，其特征改变为真皮层典型的中性粒细胞浸润。近年来还发现组织学上某些特殊的亚型：

4.1 组织细胞性Sweet综合征（HSS） 2005年Reguena对41例Sweet综合征患者组织活检发现，真皮中除少量中性粒细胞浸润外还发现大量组织细胞浸润，其形态为大且扭曲的嗜碱性细胞核而嗜酸性胞浆较少，对其进行免疫组化染色发现其为不成熟髓细胞，而对其外周血、骨穿及随访均未发现髓系白血病的证据，故认为其为Sweet综合征的病理上的又一种特殊的亚型，并将其命名为HSS。随着相关报道增多，发现其也可伴骨髓异常增生综合征、恶性实体肿瘤及克罗恩病，但在病理上需与上述疾病的皮肤浸润及皮肤白血病鉴别。故该型为一除外性诊断［15］。

4.2 皮下型组织细胞性Sweet综合征 近年来还发现皮下型组织细胞性Sweet综合征［26］，可见于克罗恩病、葡萄球菌引起的上呼吸道感染及骨髓异常增生综合征－难治性贫血型（MDSRA）等。其主要病理表现为真皮及皮下脂肪组织中性粒细胞及单核－组织细胞浸润，且以组织细胞浸润为主，其免疫组化（CD68、溶菌酶、髓过氧化物酶和Ki－67染色阳性）提示其为不成熟细胞。

5 诊断与鉴别诊断

临床上对于符合发热伴痛性红斑或结节、白细胞及中性粒细胞升高、急性期反应物（ESR、C反应蛋白）增高、激素治疗有效及组织活检中见真皮浅层中性粒细胞浸润均应考虑该病可能［7，17，22］，同时需与所有可以出现发热及皮疹的疾病鉴别，包括松解性红斑、Candle综合征、药疹、多形性红斑、结节性红斑、脂膜炎、坏疽性脓皮病、系统性真菌病及蜂窝织炎等［10］。同时应完善骨穿、抗核抗体谱、细菌培养及影像学检查等明确其有无伴发疾病，尤其是血液系统肿瘤，以免漏诊及误诊。Sweet综合征患者出现其他系统的症状，应想到其为Sweet综合征的皮肤外表现可能，反之，对于临床上各种伴有发热及特征性皮损的患者应完善皮肤活检，明确是否为Sweet综合征，进而避免不必要的抗菌药物、抗病毒药及抗真菌药的使用而造成的病情的拖延［8］。

6 治 疗

目前特发性Sweet综合征的一线治疗药物仍为糖皮质激素、碘化钾及秋水仙碱［1，8］。关于激素治疗，目前仍普遍认为仍应以0.5～1mg·kg－1·d－1泼尼松（可分为1次或2次）起始，若患者病情较重，甚至可以1g／d甲泼尼龙冲击治疗3～5 d，在症状缓解可以每2～6周减少10mg，逐步减量。但20%～30%的患者会在激素撤退后复发，且高达10%的患者会有超过1年的慢性复发性进展病程，对新一轮激素治疗有效［27］。但该治疗会受以下限制：（1）长期使用激素的不良反应；（2）因继发感染可引起Sweet综合征，故治疗上应除外该种情况［8，27］。另外非甾体类抗炎药（吲哚美辛、萘普生）、四环素类、二胺二苯砜及环孢素也有一定的疗效，可作为二线药物［10］，且非甾体类抗炎药可作为对一线药物反应不佳的首选药。文献［17］报道小剂量的氨苯砜（100mg／d）可作为NDDH的一线药物，尤其是难治性复发性的NDDH，也可用于治疗皮下型Sweet综合征及组织细胞性 Sweet综合征［15，19，26］。霉酚酸酯可作为儿童尤其是新生儿Sweet综合征的治疗［3］。糖皮质激素联合反应停（100mg／d）可用于治疗皮下型组织细胞性Sweet综合征［28］。近来还报道静脉注射免疫球蛋白联合标准治疗［29］、IFN－α及阿那白滞素（抗IL－1受体拮抗剂）等也可用于较为复杂病例的治疗［30］。

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