胰腺神经内分泌瘤的影像诊断及治疗进展

周开渝 综述，陈小余 审校

（武警重庆总队医院放射科，重庆 400061）

胰腺神经内分泌瘤（pancreatic neuroendocrine tumors，PNETs）是一种年发病率约十万分之一的，在胰腺肿瘤中占1%～2%的低度恶性肿瘤［1］。因其发病较隐匿，患者常因有明显症状时才就诊，但随着现代医学技术的进步，其诊断率在逐渐提高。PNETs可以发生于任何年龄，但主要发病年龄集中于40～60岁。大多数PNETs是单发性的，其病因可能与相关肿瘤抑制基因的失活或促癌基因的激活有关，部分还与遗传性内分泌疾病相关［2］。其影像表现及临床治疗也有所不同。本文就PNETs目前的影像诊断及治疗作一综述。

1 PNETs分型及临床特点

PNETs根据肿瘤细胞是否具有分泌功能，以及是否主动外源性或内源性分泌相关激素，分为功能性及非功能性肿瘤。非功能性肿瘤，其一种是不分泌激素，另一种则是分泌激素太少而不引起明显激素水平异常或其分泌内源性前体激素而非直接分泌激素的肿瘤。在PNETs中，胰岛素瘤是最常见的，其次分别是胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤、胰多肽瘤、生长抑素瘤等。其主要临床表现往往取决于肿瘤细胞是否具有分泌功能，其临床症状也不一样。有的患者发病时可无明显症状，大部分PNETs患者就诊时表现为以腹痛为主的临床症状［3］。其中胰岛素瘤作为主要的PNETs，其恶性程度较低，大约仅有10%的胰岛素瘤有恶性病变可能，其主要临床表现即为大量分泌胰岛素引起的低糖血症，腹泻及低钾血症等。约90%的胰岛素瘤系单发且为胰岛小细胞型［4］。胃泌素瘤作为第2位常见的分泌型PNETs，其主要的临床症状表现为消化性溃疡及其并发症，肿瘤呈慢性生长过程，被发现时往往已错过最佳诊断及治疗时机，50%～60%的胃泌素瘤诊断时已明确为恶性［5］。

2 PNETs目前的影像诊断

随着医学影像技术的不断发展，PNETs的诊断率也在逐步的提高。影像学成像技术诸如CT及MRI等在诊断过程中均起到了重要的作用。对于伴有转移的PNETs，生长抑素受体显像（somatostatin receptor scintigraphy，SRS）的应用在诸多诊疗指南中也被多次提及。与此同时，针对无明显外分泌性且无激素相关代谢症状，常规影像学检查也无明确发现的PNETs，内镜超声（endoscopic ultrasonography，EUS）的应用也相应地提高了 PNETs的诊断率［6－7］。

2.1 CT CT对比增强是诊断PNETs的首要检查技术，其诊断准确率超过80%。针对直径大于2cm的肿瘤，其敏感性较高，但对于有症状的非功能性PNETs，以及血管活性肠肽瘤和胰高血糖素瘤，CT的诊断敏感性则需瘤体超过3cm时才能发挥明显诊断作用［8］。大多数PNETs的CT平扫及增强后强化方式相似，部分肿瘤生长较大时可出现坏死、囊变出血及钙化等。如胰岛素瘤CT平扫时常见为等密度或略低密度结节，增强扫描时动脉期肿瘤多呈显著增强，较正常强化胰腺高10～30Hu，同时可以发现肝脏转移灶，常为多发，呈大小不一的圆形或椭圆形低密度灶，极少数可有钙化或囊变。胰腺胃泌素瘤CT平扫时多为等密度结节，增强扫描时结节显著强化，直径多在1.5cm以上。选择性血管造影及DSA可以发现较小的胃泌素瘤常呈多血管性，肿瘤染色类似于胰岛素瘤。血管活性肠肽瘤肿瘤体积较大，常达1.5～10cm，可发生于胰腺的各个部位，以胰尾多见。CT平扫时可为略低密度、等密度或高密度肿块，增强后较胰腺实质更显著强化，边界清楚，周围组织很少有浸润。胰高血糖素瘤与其他PNETs有相似的多血供表现，其肿瘤发生在胰尾部多见，约占50%，并且多为恶性。肿瘤较大，多在5～10cm，增强后肿块不均匀明显强化。CT双期增强扫描不但可以判断肿瘤的大小，周围有无侵犯及转移等，还对判断肿瘤周围动静脉的分布及血管解剖也具有重要作用，尤其是通过薄层重建技术可以取得较高的诊断价值，同时能为PNETs的手术切除提供重要的手术解剖参考［9－10］。

2.2 MRI 在MRI中，典型的胰腺神经内分泌瘤表现为在T1加权像呈低信号，T2加权像表现为高信号，部分生长较大的肿瘤因囊变、出血或钙化可出现信号不均。同时磁共振胰胆管成像（MRCP）还可以观察胰腺肿物与胰管的关系，有助于鉴别诊断。因此，MRI可合理的替代CT对PNETs的影像学检查。在MRI成像中，病灶部位可在T1、T2两个信号中清晰地分辨出而不需增强对比，减少了CT在增强对比中结果的可变性。近年来，磁共振LAVA脉冲序列（一种快速的三维容积T1加权脂肪抑制成像技术）动态增强技术广泛应用于胰腺神经内分泌瘤的诊断。在磁共振LAVA动态增强扫描过程中，肿瘤病变的轮廓更加清晰，大多数肿瘤在动脉期、门静脉期和延迟期呈中到强的均匀性增强，肿瘤信号强度仍然高于正常胰腺实质；少数肿瘤呈周边结节性强化或环状强化［11］。在对64例伴有转移的PNETs患者的诊断中，MRI对于转移到肝脏病灶的诊断率较CT增强及生长抑素受体显像技术明显增高［12］。因此，有部分专家更倾向于用 MRI对PNETs进行分级。在敏感性上，MRI与其他影像学检查方法一样，受制于病灶的大小，许多小于1cm的病灶在增强MRI上即无法被发现，而约有50%的大小在1～2cm的病灶有漏诊的可能。但是随着逐年来分辨率及技术上的进步，这一问题正在逐渐得到改善［13－14］。

2.3 EUS EUS提供了一个分辨率更高的胰腺形态影像表现，其最小可以发现大小为2～3mm的病灶，EUS提供了一个诊断PNETs更加准确的选择。有文献报道37例传统腹部超声及CT未发现的PNETs患者中，选择行EUS检查后其敏感性及特异性分别达到85%和92%［15］。对于无症状的PNETs患者，EUS的诊断率为55%～100%，尤其是针对大小在0.4～1.5cm的病灶，其诊断价值明显高于CT及 MRI［16］。限制EUS应用的主要障碍在于部分医院的条件限制及优秀内镜操作医师的匮乏。

2.4 SRS 许多PNETs都表现为血液中高水平的生长抑素受体表达，这些高表达的受体能够被生长抑素类似物奥曲肽所示踪，SRS对于肉眼能观察到的胃泌素瘤的诊断率为100%；对于胰高血糖素瘤及非功能性胰腺肿瘤的诊断也有较高准确性，但对于胰岛素瘤及部分低分化的神经内分泌瘤，由于生长抑素受体的表达不明显，其应用也受到了部分限制［17］。同时，由于SRS是基于分子诊断层次的应用，对高度怀疑有全腹或部分转移的PNETs患者，SRS推荐作为基本诊断方式，但也正是由于其这一诊断特点，SRS并不能提供关于瘤体的具体大小及为外科手术可行性提供参考，可作为一项重要的辅助性参考检查。

3 PNETs的治疗

PNETs的治疗选择主要取决于以下方面：症状的严重程度；肿瘤的分化水平，分级、分期；治疗的预期有效性。然而很多PNETs，尤其是非功能性PNETs，往往由于缺乏足够临床症状表现而延误诊治，最终只能行姑息性治疗。

3.1 广泛性PNETs的治疗 手术治疗切除是治疗远处转移或病灶占位较大的PNETs的最基本治疗方式，完全性根治切除手术治疗后的患者预后均较好［18］。一项针对728例PNETs患者回顾性研究显示，在425例建议行手术治疗的患者中最终行手术治疗的患者为310例，行手术切除的患者不论肿瘤是否局限，其生存预后均较拒绝手术的患者高［19－20］。

3.2 散发PNETs的治疗 对于小于2cm的胰岛素瘤，通常采用摘除术；手术预后较好，其手术治愈率为85%～95%［21］。对于胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管加压素瘤等存在恶性病变可能的PNETs，病灶切除加区域淋巴结清扫是必要的。大于2 cm的PNETs其恶性程度的可能性极大，必要时可行扩大性根治切除术，甚至切除部位周边重建血管。

3.3 PNETs伴随MEN1的治疗 PNETs伴随MEN1的手术治疗适应证一直存在争议，对于大于2cm并伴有MEN1的患者，手术切除是目前推荐的治疗方式，但往往大部分伴随有MEN1的PNET患者是非功能性的且无明显临床症状，对于这部分患者，目前主张EUS或MRI定期随访［7］。

3.4 伴有肝转移的PNETs治疗 目前针对伴有肝转移的PNET患者行联合切除手术治疗后其5年生存率大约为60%，但前提需满足伴有肝转移的患者行手术切除时可以切除受浸润肝脏组织达到90%以上，并且保证患者的肝功能不受严重打击［22］。此外肝移植、肝动脉栓塞、冰冻消融、射频消融等技术在联合有肝转移的PNETs患者的治疗中发挥了越来越重要的作用。

3.5 非手术治疗 细胞毒素药物治疗在低分化及快速生长的PNETs患者的治疗中起到了越来越重要的作用，一组联合随机对照实验发现，链霉素联合阿霉素药物治疗的患者组较链霉素联合氟尿嘧啶治疗组的病死率明显降低，但受制于其细胞毒性产生的额外不良反应及繁琐的药物治疗方案，有研究者提出口服替莫唑胺可以达到同样的效果［23］。

3.6 PNETs新的治疗方向 目前，已经有越来越多的研究发现，PNETs的发生、发展过程中，血管内皮生长因子在PNETs转移播散中发挥重要作用，但其具体作用机制仍有待进一步研究［24］。此外，雷帕霉素靶蛋白抑制剂，肽受体放射性同位素治疗等分子信号通路中相关关键因子的靶向性治疗研究也取得了巨大进步［25］。

综上所述，PNETs虽然种类繁多，但具有各自相对独有的影像学表现及临床特点，随着医学影像学及分子生物学等技术学科的不断进步，为PNETs诊断及治疗提供了更加可靠的依据。综合应用各种影像检查技术并不断探索新的治疗方式将为诊断和治疗PNETs提供更加光明的前景。

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