氢溴酸高乌甲素的药理作用及临床应用研究进展＊

魏华波，张宝华，谭 兵综述，王振华，李文武审校

（1.重庆市丰都县人民医院药剂科 408202；2.重庆市丰都县人民医院科教科 408202；3.烟台大学生命科学学院，山东烟台 264005；4.重庆市丰都县人民医院院部 408202）

氢溴酸高乌甲素（lappaconitine，LA）是国内首创的非成瘾性中枢镇痛药，因其镇痛作用强而无成瘾性、无蓄积现象和毒副作用轻而广泛应用于临床各种疼痛，如胃肠溃疡、胃炎、胆囊炎、风湿病、坐骨神经痛、牙痛、术后疼痛、癌痛等。研究发现LA除了具有强镇痛作用，还具有抗炎消肿、抗心律失常、抗癫痫、抗风湿、抗氧化、抗肿瘤、抗细菌、降温解热、局部麻醉和免疫调节等作用［1－3］。随着临床的大量应用发现，LA可引起严重过敏反应、致唾液腺肿大、心律不齐、传导阻滞、甚至心室颤动和耳毒性等不良反应，为临床的应用带来了困惑。本文就LA的药理作用、临床应用、不良反应及注意事项进行了综述。

1 药理作用

1.1 LA的镇痛作用 电压依赖性钠／钾离子通道 、核转录因子NF－κB的表达、突触前膜对去甲肾上腺素和5－羟色胺的重摄取、钙离子内流和P物质释放水平等在疼痛的发生、传导、治疗过程中发挥着重要的作用［4－8］。研究发现，LA能通过影响中枢神经系统电压依赖性钠离子通道来抑制轴突损伤引起的异位放电，发挥阻断神经传导作用；能通过抑制突触前膜对去甲肾上腺素和5－羟色胺的重摄取，使突触间隙含量增加，从而抑制传入纤维P物质和生长抑素的释放而发挥强而持久的镇痛效应；LA镇痛作用除了与这些机制有关外，还与抑制脑导水管周围灰质和皮质的钙离子内流，以及抑制核因子NF－κB的表达水平有关。Ou等［9］报道，LA也可通过减少神经元P2X3受体的表达及其敏感性来对大鼠背根神经节病理性疼痛发挥镇痛效果。研究发现，LA作为典型的C19型二帖生物碱其镇痛作用与A环上的叔胺基、C－8位上的乙酰氧基或乙氧基基团、C－14位的芳香酯以及D环的饱和状态有着密切的关系［10］。

1.2 LA的抗炎消肿作用 机体损伤能诱发炎症细胞产生大量趋化因子，触发机体免疫应答，产生免疫因子；免疫因子可激发、诱导和调控炎症反应，又可激活神经内分泌系统产生应激激素，使机体处于应激状态［11－12］。资料显示，LA对二甲苯致小鼠耳壳肿胀，角叉菜胶、甲醛、完全弗氏佐剂所致大鼠足肿胀及琼脂肉芽肿增生均有显著抑制作用，提示LA具有抗急、慢性炎症的作用。Wang等［13］也报道，在小鼠身上LA能够明显抑制醋酸诱导的扭体反应、甲醛和热板法引起的疼痛、蛋清诱导的足跖肿胀以及二甲苯引起的耳廓肿胀。Ou等［9］报道，给大鼠后肢脚掌膜内注射1mL 2.5%甲醛，24h后注射侧的踝关节及下肢明显肿胀，然后腹腔注射LA 4mg／kg后，可使踝骨关节及下肢肿胀明显消退。这些研究提示LA可使创伤局部组织的炎性反应减轻，炎性介质生成和吸收减少，阻断了刺激神经内分泌系统和调动免疫系统的起始因素，说明LA具有抑制术后应激反应和抗急、慢性炎症的作用，为其临床用于治疗风湿性、类风湿性关节炎引起的红肿、疼痛提供了理论依据。

1.3 LA的心肌作用 众所周知，心脏电信号传导的基础是心肌细胞跨膜离子通道电流，而心肌细胞钠、钾、钙等离子通道顺序开放并保持动态平衡是心脏正常工作的基础。钠、钾、钙等离子通道功能的改变，引起离子通道间平衡失调，心肌电信号传导紊乱，从而诱发心律失常。LA是一种具有抗心律失常作用的天然化合物，可通过调节电压依赖性钠／钾离子通道和通道上相关蛋白基因的表达；直接或间接抑制心脏的去极化，降低心脏传导系统的兴奋性来发挥其抗心律失常的作用。有研究发现，LA能通过阻滞电位依赖性钠离子通道来降低心肌收缩力，提高心肌兴奋阈，导致心动过缓或心搏停止［14－15］，以此发挥其抗心率失常作用。Bryzgalov等［16］在氯化钙和肾上腺素诱发的心律失常模型中发现，LA邻氨基苯甲酸部分的C－5位被卤素取代时显示更好的抗心律失常效应，而卤素衍代物中生物活性强弱是氯＜碘＜溴，说明LA是其卤素衍生物中最佳的抗心率失常药，具有临床应用前景。Vakhitovalu等［17］从基因水平对LA对心肌作用进行了研究，发现在84个心律失常相关基因中LA能增加编码钾离子通道基因如kcna6、kcnj1、kcnj4、kcnq2、kcnq4，钙离子通道基因，以及囊泡上乙酰胆碱转运体基因slc18a3翻译时mRNA的表达水平；能减少钠离子通道基因scn8a、钾离子通道基因kcne1和kcns1以及甘氨酸膜转动基因atp4a和slc6a9翻译时mRNA的表达水平；也能影响乙酰胆碱和甘氨酸转运体基因翻译时mRNA的表达水平，从生物分子层面上为LA的抗心率失常作用提供了依据。

1.4 LA其他作用 近年研究发现，LA除了在镇痛、抗心率失常和抗炎消肿方面具有良好作用外，还具有抗癫痫、抗肿瘤、抗细菌、抗氧化和免疫调节等作用。Ameri等研究发现，LA能通过抑制海马神经元活性来控制癫痫样活动。Solyanik等［18］在观察含LA的中草药提取物对两种不同转移能力Lewis肺癌细胞增殖和转移的影响时发现，提取物可以抑制高增殖低转移性Lewis肺癌的生长和转移，其中有70%以上原发肿瘤的生长被抑制，细胞88%的转移活性被抑制，说明LA具有抑制原发肿瘤和转移瘤的生长，抑制肿瘤转移的能力。有学者在研究中发现LA具有显著的抗菌活性。Shaheen等［3］报道，LA以及其他几个乌头地上部分分离得到的二萜类生物碱具有抗炎、抗氧化和抗酪氨酸酶活性的作用。研究还发现LA能刺激网状内皮细胞增生，增强白细胞和单核巨噬细胞的吞噬能力；对溃疡有愈合作用；能使患者食欲增加、精神好转、机体免疫指标提高，从而增强机体的免疫力、改善免疫功能。相信随着对LA研究的深入，在抗癫痫、抗肿瘤和抗炎、抗氧化和免疫调节方面会有更多的报道，在药理作用或作用机制方面会有新的研究成果出现。

2 LA的临床应用和不良反应

LA具有显著的镇痛、抗炎消肿、降温解热与局部麻醉作用，其镇痛强度是氨基比林的7倍，与哌替啶相当。因其强镇痛作用和免疫调节作用被选为癌症三阶梯止痛疗法的轻／中度癌痛止痛药，临床可用于轻／中度癌痛止痛和肿瘤患者的化疗辅助药。LA还能协同吗啡提高其镇痛作用，减少用药量和不良反应。大量临床研究也证明，LA可用于术中和术后镇痛：如LA复合芬太尼用于胃、胆囊、脾、结肠手术（腹腔镜手术除外），复合布托啡诺用于妇科术后静脉镇痛，腹腔镜下卵巢囊肿移除手术后镇痛，复合曲马多用于结肠癌和宫颈癌根治术后的镇痛，单独用于腹部和胆道手术术后镇痛；除了这些LA还可用于人工流产剖宫产镇痛、带状疱疹性神经痛、硬膜外注射术后镇痛、尿道综合征、软组织损伤和膝关节骨性关节炎、坐骨神经痛等。但随着LA在临床各种慢性疼痛和顽固性疼痛的广泛应用，相继有报道可引起严重过敏反应［19－20］，诱发紫癜，致唾液腺肿大，致耳乳突部肿块或耳鸣、听力下降等耳毒性，导致烦躁不安、口唇及舌发绀，可引起精神萎靡，浅昏迷状、心律不齐、传导阻滞、心室颤动，甚至引起小儿呼吸停止等不良反应，在临床应用中值得重视。

3 LA临床使用注意事项

LA是能致心脏和循环系统毒性的高乌头生物碱中毒性最低的一个单体。动物实验研究发现，LA可引起动物心脏T波抬高、T波P波融合、R波变小和S波加深等心电图变化，在不严重影响房室传导时这些症状可逆，在导致动物死亡时大多都伴随严重呼吸抑制和惊厥［21－22］。从而得知LA致动物死亡作用不仅是心脏功能受损造成的，但在中毒早期临床可表现心电图的改变，故临床应用时应密切关注患者心电图的变化，从而保证其用药安全性。有研究发现，LA是一种的光敏性药物，其主要的光产物（N－乙酰基邻氨基苯甲酸）也是一种有效的光敏剂；这两种化合物均具有亲脂性，可有效地结合到细胞膜，从而引起光毒损伤［23－24］，因此临床应用和保存时要注意避光，以免引起光毒损伤。LA镇痛作用的发挥与脑内5－HT水平密切相关，利血平等影响脑内单胺类神经递质合成的药物可以减弱高乌甲素的镇痛作用，因而术后镇痛期间应避免使用影响脑内单胺类神经递质合成的药物。中枢钙离子水平的变化与LA的镇痛作用的产生有密切关系，外源性注入钙离子改变生理条件下细胞内钙离子浓度时可拮抗高乌甲素的镇痛作用，因而术后镇痛期间药物应用方面要注意钙离子的影响。

4 展 望

LA因其特有的药理作用备受关注，随着研究的深入相继发现了其大量的药理作用，为其临床运用提供了理论依据。如今在临床中主要用其强镇痛作用，广泛用于癌症的晚期镇痛和围术期镇痛两方面。无论经硬膜外途径或静脉途径给药，或配伍局麻药物、阿片类药物、单独使用都具有较好的效果。调查发现，在我国的癌症患者中，有57.1%的患者经常发作或持续性癌痛，有28.2%的患者存在大于7分的重度癌痛，对于这些中晚期癌症患者出现的持续、顽固性疼痛，需要长期使用镇痛药，以达到无痛生存。目前镇痛药物中疗效确切的主要有吗啡和哌替啶，但易产生成瘾性、耐药性和便秘等不良反应；而具有良好的镇痛效果的LA不易产生耐药性和成瘾性，且口服方便，在癌痛止痛方面具有巨大的应用空间。研究证明，对于临床围术期镇痛患者，将不同剂量的LA注入硬膜外腔进行镇痛治疗，比静脉注射、肌肉注射和口服等给药法疗效要高，并且没有硬膜外注射吗啡的延迟性呼吸抑制和潜在成瘾性等相关的不良反应和并发症，固LA可替换吗啡用于临床硬膜外术后镇痛。随着研究的不断深入，LA的众多药理作用被发现，镇痛范围不断扩大，其临床应用前景广泛被看好，但在临床应用中需要密切关注LA的不良反应和注意事项，使其临床使用做到安全、有效和合理。

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