金属硫蛋白与线粒体功能调节*

黄 昌, 郭家彬, 冯 敏, 彭双清△

(1广西医科大学研究生学院，广西 南宁 530021； 2军事医学科学院疾病预防控制所毒理学评价研究中心，北京 100071)

金属硫蛋白(metallothioneins, MTs)是一类富含半胱氨酸残基并与金属离子结合的小分子蛋白，广泛分布于细菌、植物、无脊椎动物和脊椎动物体内[1]，由于疏基和金属含量极高加上结构特殊，因此被称为金属硫蛋白。MTs广泛参与细胞生命活动的调节过程，其生物学功能主要有维持金属离子内稳态、解毒重金属、清除氧自由基、抑制炎症因子等[2]。近年来，越来越多的证据显示MTs在抗氧化损伤和抑制细胞凋亡方面具有显著作用，特别是MTs参与线粒体功能的调节及具体作用机制倍受关注，认为MTs具有维持线粒体功能和促进线粒体损伤修复作用。由于线粒体功能结构极其复杂，其具体的调节机制仍不清楚。据目前的研究结果显示MTs可能参与线粒体的呼吸链、能量代谢、线粒体酶活性、金属内稳态、细胞凋亡信号通路和线粒体生成等生理过程的调节。本文将重点对MTs的生物学功及其对线粒体功能调节的影响进行综述，阐明MTs与线粒体生理功能的关系及其可能的作用机制。

1 金属硫蛋白的生物学特征

自1957年发现MTs作为一类金属结合蛋白以来其功能特征包括物理、化学和生物学性能均得到广泛研究。哺乳类动物体内MTs包含有61～68个氨基酸，其中20个为半胱氨酸。MTs可分为4个亚型MT(I～IV)，各亚型的差异主要体现在翻译后蛋白一级结构的修饰上，表现为金属离子整合和降解速度的不同。尽管各亚型的物理化学性质相似，但是在机体的表达分布及生物学功能却有很大的差别。MT-I和MT-II几乎同时出现在所有的软组织中，是MTs的主要异构形式；MT-III主要在大脑组织表达，在心脏，肾脏和生殖器官也有少量表达，与MT-I/II最大区别是抑制神经生长因子的作用；MT-IV主要是在口腔上皮、食管、胃上部、尾巴、脚底和新生儿皮肤的复层鳞状上皮细胞中发现的。MTs在细胞中的表达主要是通过金属离子顺式应答元件和氧化应激反应元件对MTs的启动子近端进行调节[3]。在正常生理状态下，MTs在细胞中的表达水平比较低，生物学功能并未发挥显著的作用。在药物毒性、氧化物质或金属离子等各种应激因子的诱导下MT的表达可以在1 h内迅速上调并持续到应激后24 h，发挥细胞保护作用[4-7]。

2 线粒体功能

线粒体是真核生物细胞内普遍存在的一种重要细胞器，是细胞有氧呼吸和供能的主要场所，通过线粒体的氧化磷酸化可以为细胞生命活动提供95%的能量。线粒体是细胞内除了细胞核外唯一具有遗传功能的细胞器，含有几个自身遗传环状mtDNA，具有半保留自主复制、转录和翻译的功能。线粒体在氨基酸合成、脂质代谢、亚铁红素合成、金属离子代谢、钙通路、细胞信号调控和细胞凋亡等方面起着重要作用[11]。线粒体功能紊乱将导致退行性和老化性疾病发生。已有大量文献说明许多疾病与线粒体功能障碍相关，包括心血管疾病、神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、糖尿病、癌症、老年病和免疫缺陷综合症等。

在线粒体基质内，通过三羧酸循环酶系将底物脱氢氧化生成NADH，NADH通过线粒体内膜呼吸链氧化成NAD，与此同时，导致跨膜质子移位形成跨膜质子梯度和跨膜电位。在病理、化学物质应激下，线粒体酶和蛋白的功能受损，导致多种电子传递链的复合物(I～IV)和载体(泛醌、细胞色素C)的电子传递功能失效，大量的电子泄漏并与氧分子结合生成超氧阴离子，在超氧歧化酶作用下快速转化成过氧化氢，氧自由基迅速增多导致线粒体膜的功能结构破坏和mtDNA突变率增加，引起氧化磷酸化功能和电子传递链酶活性进一步降低，形成恶性循环，最终导致线粒体功能紊乱[12-13]。

人体内每天大量的物质通过线粒体内膜，在线粒体膜与细胞质和细胞器之间的物质交换需要大量的载体、转运蛋白和细胞通道来完成。线粒体膜的运输通道蛋白大部分是由核编码的蛋白，这些蛋白是如何进入线粒体，又是如何相互协调完成物质的运输的具体机制目前尚不完全清楚。为了更好地获得线粒体蛋白功能网，弄清整套线粒体蛋白组的调节系统已成为研究重点。在近年来，随着生物学技术的发展，在线粒体功能紊乱时，发现并已经确定有许多蛋白的表达发生变化，包括MTs。相关研究显示MTs可以降低线粒体功能紊乱，减轻线粒体损伤，其作用机制可能与MTs抗氧化损伤、抑制凋亡及金属离子调节的功能有关。

3 MTs对线粒体功能的影响

3.1MTs与线粒体活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成 采用无细胞体系的研究发现MT-I作为ROS清除剂能有效抑制ROS引起的细胞毒性，MT-I+II表达缺失小鼠对阿霉素(doxorubicin，DOX)诱导的心肌细胞线粒体膜电位降低和ROS增多更敏感[14]，说明MTs具有清除ROS、减轻细胞损伤的作用。MTs作为一种有效的自由基清除剂，具有很强的抗氧化活性，能及时清除体内因各种原因引起的自由基堆积，对维持机体的氧化还原平衡发挥重要作用。线粒体是ROS的生产中心，正常生理条件下机体内ROS的生成与清除处于平衡状态。当线粒体受到应激时将产生大量的ROS，导致线粒体功能紊乱及氧化还原反应严重失衡。虽然MTs在线粒体中不表达，但在线粒体膜间隙中却有大量分布，可以有效清除扩散到线粒体膜间隙的ROS，防止ROS向细胞基质中扩散，对抑制线粒体内膜蛋白及其它细胞器的氧化损伤起到重要作用[15]。

通过采用鱼藤酮抑制线粒体复合物I活性诱导HeLa细胞内ROS生成增多的研究发现，MT-IIA过表达的HeLa细胞存活率明显高于野生型[7]，提示MTs除了清除ROS，还可能具有升高复合物I活性，抑制ROS生成的作用。有研究报道MTs在氧化应激时可以通过改变核编码的复合物IV亚基的修饰，增强复合物IV对氧的利用率[15]。因此，MTs可以通过对线粒体复合物活性和基因表达的调节，增强线粒体呼吸链对氧的利用率，抑制线粒体ROS的生成。

3.2MTs参与调节线粒体依赖的细胞凋亡 细胞凋亡是由多基因控制的有序性细胞自主死亡，是多细胞生物体发育和生存的自然生理现象。在线粒体功能紊乱和氧化应激状态下，产生大量的细胞凋亡启动剂如ROS、白细胞介素、肿瘤坏死因子α等，使细胞凋亡数量显著增多。近年来研究显示MTs具有抑制细胞凋亡的作用，如Cai等[16]研究发现在氧化应激作用下MT表达缺失小鼠的细胞凋亡率明显高于正常细胞。其可能的作用机制与MTs抗氧化能力和抑制炎症反应有密切关系。凋亡作为关键的细胞生理过程，其本身具有完善的调节系统，涉及到多种基因和蛋白的调控，如Bcl-2家族、caspase家族、癌基因如c-myc、抑癌基因p53等。MTs可以直接或间接调控细胞凋亡级联系统，参与线粒体细胞凋亡通路的调节。研究显示在细胞凋亡前期MTs可以减少线粒体细胞色素C释放和抑制caspase-3活性，认为主要是由Zn2+与MTs共同对caspase-3活性进行调节[17]。此外，研究报道MTs抑制细胞凋亡的过程与核转录因子κB(NF-κB)、肿瘤抑制蛋白(P53)、Bax和Bcl-2的调节有关。在氧化应激下MTs可以抑制P38 MAPK、Bax和P53蛋白表达，促进Bcl-2表达和NF-κB活性，但是MTs对这些细胞因子的具体作用机制尚不清楚[18]。

3.3MTs对金属离子和线粒体酶的调节作用 Zn2+和Cu2+是细胞内多种酶类和转录因子的必须金属离子，对细胞生命过程及信号通路的调节具有重要意义[19]。研究表明通过调节Zn2+含量可以抑制复合物III活性和细胞色素C释放[20]。MTs具有高热稳定性，是Zn2+等金属离子的高效螯合剂，对体内Zn2+具有明显调节作用。MTs通过将Zn2+和Cu2+等金属离子转运给酶类、抗氧化因子和转录因子等参与细胞内酶活性的调节。MTs对线粒体酶活性的调节与Zn2+有关，主要是通过转运Zn2+作用激活线粒体酶活性。研究发现从MT-/-小鼠心肌细胞提取的顺乌头酸酶无法与ZnCl2的Zn2+结合，但却能够与MT-II上结合的Zn2+发生作用[21]，提示Zn2+可能是通过MTs介导与线粒体顺乌头酸酶发生作用。其机制可能是Zn2+与低分子量的锌离子配体如Zn7MT结合后，在氧化应激或pH降低时，锌离子配体通过线粒体内膜的钙单向转运体转运到线粒体内与顺乌头酸酶结合[16, 22]。研究报道山梨糖醇脱氢酶使细胞质合成并转移到线粒体内，当其进入线粒体内时构型发生改变和辅助因子丢失，而MT-I/II可以传递Zn2+给山梨糖醇脱氢酶使其恢复活性[23]。因此，MTs虽然不能跨过线粒体内膜，但MTs可以通过转运金属离子的方式，向线粒体复合物I～V、细胞色素C氧化酶、超氧化物歧化酶、赖氨酰氧化酶和多巴胺β羟化酶等酶类提供和运送必需金属，间接参与线粒体酶活性的调节[24]。

在氧化应激作用下辅酶Q被氧化成泛半醌自由基，成为电子泄漏的主要位点。Ebadi等[25]研究显示MTs可以诱导辅酶Q表达，增强神经元线粒体的功能。其可能机制是MTs通过与Zn2+结合降低Zn2+的浓度，从而激活硫辛酰胺脱氢酶促进辅酶Q的合成[26]。因此，MTs的表达增高可以促进辅酶Q的合成，提高线粒体对氧的利用率，降低自由基产生，对细胞器和细胞结构的氧化应激损伤起到保护作用。

3.4MTs与谷胱甘肽循环 在正常生理条件下，机体内的还原型谷胱甘肽(GSH)水平相对稳定，是机体内清除ROS的主要物质之一，对维持机体氧化还原平衡具有重要作用。在氧化应激时GSH严重耗竭，机体抗氧化剂严重不足，急需其它抗氧化剂的补充。此时，MTs可以在氧化应激诱导下迅速表达上调成为机体主要的抗氧化剂，及时补充机体的抗氧化物，降低细胞内GSH的消耗，维持氧化还原平衡[16]。由于自由基的活性高且半衰期短，要求抗氧化物非常接近自由基产生的部位才能及时有效地将其清除。在缺乏MTs表达的线粒体基质中，MTs无法直接清除线粒体内的ROS，而是通过MTs-谷胱甘肽循环进行清除。研究发现，MTs的β区域可以与谷胱甘肽结合，通过金属离子的交换促进氧化型谷胱甘肽(GSSG)还原成GSH。因此MTs可以通过调节GSH/GSSG循环，提高线粒体抗氧化剂的含量，间接发挥保护线粒体氧化损伤的作用。MTs与GSSG结合后其结构发生变化，MTs将Zn2+与GSSG Cu2+交换，同时MT-半胱氨酸残基将GSSG还原成GSH，GSH被转运到线粒体内与自由基发生氧化反应并释放Zn2+[27]。由于Zn2+是线粒体酶活性的必需金属离子，因此，MTs-谷胱甘肽循环对抑制线粒体氧化损伤、调节线粒体酶活性具有重要意义。

3.5MTs对线粒体能量代谢的影响 近年来研究提示，MTs可能在线粒体的能量代谢过程中发挥重要作用。Coyle等[28]报道MT-/-小鼠肝内ATP的水平明显降低。MT-/-小鼠具有肥胖和生长过速的趋势，可能是MT-/-小鼠代谢率降低所致[29]。进一步对MT-/-小鼠进行生理生化检测发现，肥胖基因表达、瘦素及肝脏的脂肪和脂质含量均明显增高，Cu2+含量明显降低，葡萄糖、三酰甘油和胰岛素的水平没有明显变化[29]。尽管MT-/-小鼠的肝脏Zn2+水平没有明显改变，但Rofe等[30]用内毒素干预后MT-/-小鼠的肝和血液乳酸盐的浓度明显低于野生型小鼠，提示MTs表达缺失可以影响小鼠的能量代谢，但其具体作用机制还不清楚。研究显示Zn2+和Cu2+对机体的新陈代谢具有调节作用，因此MTs是否通过对Zn2+和Cu2+的调节参与线粒体的能量代谢尚不清楚，还有待进一步研究。研究发现MTs对罗哌卡因引起的心肌细胞ATP功能障碍具有缓解作用[31]。

3.6MTs对线粒体其它功能的影响 研究显示MTs参与线粒体和细胞质之间的线粒体膜通透性转换孔的调节，主要是涉及氧化磷酸化和分子代谢转运[32]。MT-I作用于分离的大鼠肝细胞线粒体转换孔张开，导致通透性增加、内膜去极化和线粒体膨胀[33]。单独采用Zn2+处理分离的大鼠肝细胞线粒体可以使转换孔打开，但是心肌细胞线粒体中却未产生变化[34]，其可能原因是在心肌细胞线粒体中无MTs介导Zn2+参与线粒体膜通透性转换孔的调节。MTs除了与金属离子结合外，还可以与磷酸盐形成稳定的晶体结构。Maret等[35]发现在体外MTs可以与嘌呤核苷酸磷酸盐结合，如GTP和ATP，但MTs与ATP结合的亲和力相对于其它受体来说是非常低的。还有研究提示MTs对mtDNA的表达和线粒体生成功能也可能具有一定的调节作用，但是目前关于MTs对线粒体mtDNA复制和转录调节的报道相对较少，主要认为MTs通过抗氧化应激作用抑制DNA毒性和保护mtDNA的完整性[25, 36-37]。应用心肌MTs特异性高表达小鼠研究表明，MTs可显著抑制高脂引起的心肌线粒体生成改变，进而抑制心肌功能紊乱和组织氧化损伤[16]。

4 MTs调节线粒体功能的可能作用机制

MTs通过多种途径参与线粒体病理生理过的调节，对线粒体功能紊乱具有明显的保护作用。其保护作用机制主要涉及到线粒体的氧化还原、呼吸链的电子传递、凋亡信号、酶活性、金属离子、膜转换孔、线粒体DNA及线粒体生成等功能的调节[27]。目前的研究结果显示MTs可能主要通过以下途径发挥对线粒体功能的保护作用：(1)金属硫蛋白作为一种抗氧化蛋白，具有较强的抗氧化能力，通过清除线粒体ROS，维持线粒体代谢过程中氧化还原平衡，抑制线粒体和mtDNA氧化损伤和细胞凋亡;(2)MTs富含锌离子且具有较高的亲和力，通过MTs-谷胱甘肽的还原反应和金属离子循环转运的作用，调节线粒体酶的活性；(3)对线粒体呼吸链复合物的调节，增强复合物I和IV对氧的利用率，抑制ROS的生成;(4)MTs对线粒体膜通透性转换孔的调节，介导Zn2+进入线粒体激活顺乌头酸酶，顺乌头酸酶进一步催化柠檬酸酶转化为异柠檬酸酶，促进三羧酸循环；(5)MT对线粒体生成功能的调节作用。MTs表达增高可以激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激因子-1α(PGC-1α)表达及功能的活化，而PGC-1α是线粒体生成的关键调控因子，具有促进线粒体生成的作用。Dong等[38]研究发现MTs具有抗高脂饮食导致的心功能障碍作用，其主要机制可能与MTs调节PGC-1α及下游的调控因子NRF-1/2和mtTFA表达，促进线粒体生成有关。这些研究提示，MT有可能通过多种机制影响线粒体功能。

5 展望

金属硫蛋白作为多功能应激蛋白，其清除自由基、重金属解毒和维持金属离子内稳态等生物学功能已经得到广泛认同。尽管MTs的物理、化学及遗传特性已经比较清楚，但其确切的生理功能仍有待于进一步研究。随着研究的深入，越来越多的研究显示金属硫蛋白可通过多种途径参与线粒体功能的调节，对减轻线粒体损伤和促进线粒体损伤修复具有重要作用。但目前关于MTs与线粒体功能的关系研究报道仍比较少，其具体的作用机制尚不清楚，还有待进一步研究。深入了解MTs对线粒体功能的影响及其机制，对于相关线粒体疾病的预防和治疗将具有重要的意义。

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