硫化氢与心血管疾病关系进展

彭文等

【摘要】硫化氢（hydrogen sulfide H2S）是一种重要的内源性气体信号分子，是气体信号分子家族中的一员。20多年来，从它第一次在人体内被发现至今，各国科学家对其做了大量的研究，发现它在人体心血管、神经、消化等多个系统发挥生理学效应。在心血管系统，其具有抑制平滑肌细胞增殖，对抗心肌缺血-再灌注损伤，心肌负性肌力等多种生物学效应，并与动脉粥样硬化，高血压，心衰等心血管疾病关系密切，本文就硫化氢与心血管疾病关系的最新研究进展做一综述。

【关键词】硫化氢；动脉粥样硬化；高血压；心衰

硫化氢的生物学特性

硫化氢，同气体信号分子家族其它成员一样，一直被认为对人体是一种剧毒的物质，然而目前它被认为是一种重要的氧化还原信号分子。过去近十年的研究已经阐明了硫化氢在降低肺动脉高压、抗缺血-再灌注损伤、细胞保护、抗炎、血管新生及治疗性血管方面的作用[1]。

硫化氢在体内的合成途径包括生物酶合成途径和非酶途径，其中生物酶合成途径包括以胱硫醚-β-合成酶（Cystathionine-β-synthase CBS）和胱硫醚-γ-裂解酶（Cystathionine-γ-lyase CSE）为限速酶的转硫途径和以丙酮酸巯基转移酶（3-mercaptopyruvate sulfurtransferase 3-MST）为限速酶的分解代谢途径，同时还有极少数硫化氢能够通过体内的一些含硫无机物，如硫代硫酸盐、胱硫醚等的氧化还原反应而产生。上述三种酶在哺乳动物体内的表达具有组织学特异性，CSE是人体心血管系统转硫途径中最关键的酶，CBS则主要在大脑及神经系统中表达，而3-MST在大脑及血管内皮中均能合成硫化氢，此外，这三种酶在肝，肾，胰腺及胃肠道含量均很丰富。

硫化氢在体内的代谢途径有三条。大部分硫化氢在线粒体中被氧化分解，另有一部分通过巯基-S-转移酶（thio-S-methytransferase，TSMT）甲醇化为甲硫醇和二甲基硫，最后有一部分与氧化血红素结合形成硫高铁血红蛋白，其终产物为硫酸盐或硫代硫酸盐，最后经尿液排出。

硫化氢与心血管疾病

心血管系统疾病是人类健康的头号杀手，也是心血管医学面临的长期而严峻的挑战。随着我国经济水平的不断提高，心血管疾病尤其是冠心病等动脉粥样硬化性疾病带来的危害日渐突出。硫化氢作为气体信号分子家族中的一员，具有抑制平滑肌细胞增殖、对抗心肌缺血-再灌注损伤、心肌负性肌力、抗炎、舒张血管等功能，对高血压、动脉粥样硬化、肺动脉高压、心衰等诸多心血管系统疾病的发生发展发挥重要的病理生理学作用。

硫化氢与动脉粥样硬化：动脉粥样硬化（atherosclerosis AS）的发生发展涉及多种机制，近年来多数的研究结果支持其为慢性炎症的过程[3]。Liu Z等利用载脂蛋白E基因敲除技术发现[2]，经过处理后，硫化氢可以起到减轻血管炎症和氧化应激，稳定内皮，减少粥样斑块的形成。Mani等利用基因敲除技术发现硫化氢可以抑制动脉粥样硬化的进展[4]；另外通过进一步研究发现硫化氢是通过抑制黏附分子的表达和血管内膜的增殖起到血管保护作用，而减少硫化氢的产生却能促进动脉粥样硬化的形成，由此推断CSE/H2S途径是一种重要的抗动脉粥样硬化的药物作用靶点。

硫化氢与高血压：高血压是一种以动脉血压升高为特征的临床综合征，常伴有心、脑、肾、视网膜等靶器官损害，分为原发性和继发性。其主要病理生理学改变包括血管舒缩功能异常和血管重构等。近年来研究发现硫化氢具有舒张血管，抑制血管平滑肌增殖等效应，参与了高血压发生发展的病理生理过程。Li L等发现硫化氢能够使小鼠的主动脉环表现出缓慢的舒张效应[5]，并且可以通过开放血管平滑肌ATP依赖性钾离子舒张肾脏血管从而增加肾脏灌注量。

肺动脉高压是一种极度严重的疾病，如果不及时治疗，患者的肺动脉高压会逐步加重，甚至使寿命缩短。目前临床上对该病的治疗手段比较有限，而新近的研究结果发现硫化氢可能使其成为一种新型的治疗肺动脉高压的药物。已经证实内源性硫化氢和CSE表达的减少可以促进肺动脉高压的发展和肺血管的重建[6]。低氧性肺动脉高压（hypoxic pulmonary hypertension HPH）与低氧性肺血管收缩密切相关，哺乳动物肺血管能够通过感应氧气水平重新调整肺血流量，而硫化氢与一氧化氮和一氧化碳的相互作用可能与HPH的发病机制密切相关。简单地讲，硫化氢能够通过上调HO/CO途径和抑制NOS/NO途径来抑制HPH的病理过程。而在另一型肺动脉高压-高动力性肺动脉高压的相关研究中，在对模型小鼠观察11周以后发现肺动脉及肺组织中血浆硫化氢水平和CSE nRNA水平下降，而这种现象与原发性高血压动物的模型相似。当然，不能排除内源性硫化氢的这种改变是继发于肺血流量增加的基础之上的[7]。另外，给上述模型补充硫氢化钠后发现处理后的模型肺动脉高压得到了缓解，在经过上述处理后，肺动脉压力较前下降了20%并且肺组织重构得到了部分缓解，此外，肌性动脉的百分比和肺动脉的中层相对厚度均得到了降低。硫化氢发挥这种保护效应的机制可以归结于以下几点：①抑制血管活性肽；②上调HO-1/CO途径；③抑制肺血管炎症[8-9]。

硫化氢与心衰：心衰是由各种疾病引起心功能减弱，从而使心脏的血液输出量减少，不足以满足机体的需要，并由此产生一系列症状和体征的临床症候群，其发生发展涉及多个病理生理过程，近年的研究发现硫化氢参与了心衰发病的多个机制，并能够在一定程度上延缓心衰的发生与发展。Givvimani S等研究发现硫化氢能够促进血管生成[10]，同时还能对体内抗血管生成的因素起到抑制作用。此外，还能降低心肌纤维化程度、延缓代偿性肥大向心衰的转变过程。Kondo K等利用基因敲除和转基因技术发现[11]，硫化氢能够减弱氧化应激和增加心衰细胞的血管密度从而起到心血管保护作用。并证明心衰时，硫化氢的水平降低。此外，CSE在心衰的心血管保护中起到至关重要的作用，同时口服硫化氢治疗可以阻止代偿性心衰向失代偿性心衰发展的过程，这种作用在某种程度上是通过上调内皮元性一氧化氮合酶和增加一氧化氮的生物利用度实现的。Polhemus DJ等则发现硫化氢可以为新生血管创造一个促进血管生成的环境从而减弱心衰时的左心室重构和功能紊乱[12]。

展望

作为新型气体信号分子家族的一员，硫化氢在心血管系统中具有广泛而重要的病理生理作用，但是其对心血管系统其它病种，如心律失常，结构性心脏病等方面的可能机制有待进一步阐明。此外，它对心血管疾病一些关键病理生理过程发挥的作用，使其作为新型心血管系统药物应用于临床成为可能，但是在这之前，势必需要科研工作者进行大量研究，我们期待硫化氢在心血管领域的更新、更有意义的进展。

参考文献

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[3]Liu Z，Han Y，Li L，et al，Shirhan M，Peh MT，Xie L，Zhou S，Wang X，Chen Q，Dai W，Tan CH，Pan S，Moore PK，Ji Y.The hydrogen sulfide donor，GYY4137，exhibits anti-atherosclerotic activity in high fat fed apolipoprotein E（-/-）mice.Br J Pharmacol.2013 Aug；169（8）：1795-1809.

[4]Mani S，Li H，Untereiner A，et al.Decreased endogenous production of hydrogen sulfide accelerates atherosclerosis.Circulation.2013 Jun 25；127（25）：2523-2534.

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[7]Wei HL，Zhang CY，Jin HF，et al.Hydrogen sulfide regulates lung tissue-oxidized glutathione and total antioxidant capacity in hypoxic pulmonary hypertensive rats.Acta Pharmacol Sin 29：670-679，2008.（26）Xiaohui L，Junbao D，Lin S，Jian L，Xiuying T，Jianguang Q，Bing W，Hongfang J，Chaoshu T.Down-regulation of endogenous hydrogen sulfide pathway in pulmonary hypertension and pulmonary vascular structural remodeling induced by high pulmonary blood flow in rats.Circ J，2005，69：1418-1424.

[8]Li XH，Du JB，Tang CS.Impact of hydrogen sulfide donor on pulmonary vascular structure and vasoactive peptides in rats with pulmonary hypertension induced by high pulmonary blood flow.Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao，2006，28：159-163.

[9]Wang R.Physiological implications of hydrogen sulfide：a whiff exploration that blossomed.Physiol Rev，2012，92（2）：791-896.

[10]Givvimani S，Munjal C，Gargoum R，et al.Hydrogen sulfide mitigates transition from compensatory hypertrophy to heart failure.J Appl Physiol（1985）.2011，110（4）：1093-1100.

[11]Kondo K，Bhushan S，King AL，et al.H2S protects against pressure overload-induced heart failure via upregulation of endothelial nitric oxide synthase.Circulation.2013，127（10）：1116-1127.

[12]Polhemus DJ，Kondo K，Bhushan S，et al.Hydrogen sulfide attenuates cardiac dysfunction after heart failure via induction of angiogenesis.Circ Heart Fail.2013，6（5）：1077-1086.