大数据时代的儿科学研究——整合、优化、挑战与机遇

李一飞 周开宇 华益民 母得志

·特稿·

大数据时代的儿科学研究
——整合、优化、挑战与机遇

李一飞1,2周开宇1,3华益民1,3母得志1,3

一系列来自于信息技术及生命科学研究的突破，正在引领医疗行业及生物医学产业发生重大的变革，这些变革使得患者、医生和生物制药等相关个体之间的关系更为紧密[1]。大数据(big data)存储与分析技术的应用，正是推动这场变革的因素之一[2,3]。大数据分析使得相关研究者能充分的获取患者的基因组信息及相关医疗信息，并通过互联网信息装置实现储存、转移、读取、分析和再利用[4]。因此越来越多患病群体的基因及相关生物学信息被记录，从而引发生物信息知识爆发，促使医学及生命科学研究人员从经典的特定人群抽样研究方式逐步转变，未来相关研究对象则可能无限接近于“总体”[5]。

1 大数据分析与医学知识整合

大数据分析采用新一代信息学技术和架构，通过高速捕捉数据，从中发现和分析得到有用信息[6]。目前大数据分析需要在传统计算架构上进行转变，以满足研究人员能够同时储存并处理海量数据，并保证这些数据取用的方便性与安全性[7,8]。由于激增的大数据信息量绝大部分为非结构化信息，需要存储条件灵活多变，使得研究者不得不放弃传统格式化的数据库[8]。

尽管实现大数据分析需要面临诸多挑战，但伴随着数据生成、采集、存储、传输和信息安全等革命性的突破，使得大数据分析的成本更加低廉、方便和快捷。此外，生物学和医学数据比任何其他学科的信息更加多样化，这使得大数据分析更加注重资源整合性。随着信息技术快速发展，一系列IT或者互联网公司也加入其中，为生物医学领域的大数据研究提供硬件及整体解决方案的支持，如亚马逊、恩科、戴尔、GE、BM、英特尔、微软和甲骨文。上述多种整合解决方案，使大数据分析不在仅仅局限于特定的实验室或机构，而逐步扩展至全球范围，并通过互联网/云端存储等技术在较短时间内募集海量的病例信息，以完成特定疾病的数据整合，这正是未来的生物医学研究模式。即生物医学证据的产生将逐步依赖于大数据分析，这些分析将包含数十万个、甚至上百万个体，并通过分析给出相应结论，使医学证据的产生源从群体向“总体”转变。

生物学相关的大数据分析基础是基因或者氨基酸等测序技术，通过大样本测序分析可以充分掌握特定生物体的生物学信息[6,9]。但对于医学来讲，大数据不只限于基因或者氨基酸相关的序列，还来自于医院的病历记录、相关检查资料、影像资料、暴露风险因素、保险记录及复诊记录等信息[10,11]。这些一同构成了医学相关的大数据集合，这些整合过后的数据有利于更集中且针对性的阐明问题，而这些结论是传统抽样调查所不能达到的。例如，大数据集可以确定对个人影响较小，但对于群体却具有一定累积效应的风险事件。同样通过大数据整合，可以得到足够数量的罕见病或者受小概率暴露事件影响的病例，解决在独立临床研究中难以招募到足够的成员进行亚组分析的困境，以便在大数据整合后的资料分析中获得足够的统计学检验效能[10,12,13]。并且大数据整合后的医疗记录能用来跟踪个体疾病进程及健康状态，以评估干预措施的长期影响。但需要注意的是，通过互联信息技术手段整合而来的大数据资源必然将存在一定的异质性，这也是以后大数据整合过程中需要解决的问题。

2 儿科学特点与大数据分析

儿科较成人学科有更多的年龄分期，而且这些分期与解剖、生理、生化和心理行为等功能密不可分。胎儿期：从受精卵形成致胎儿娩出脐带结扎，胎儿在宫内经受各种因素(感染、创伤、营养等)影响；婴儿期：出生自1岁，各系统器官在生长、发育和完善中逐渐适应第1次生长高峰，期间包括的新生儿期(胎儿至28 d)更为特殊，脱离母体后环境变化转而独立生存，特别是早产儿器官功能发育都不成熟；介于胎儿期和新生儿期之间的围产期(胎龄28周至生后7 d)，围生儿易受到宫内、分娩过程及生后(特别是生后1周)各种因素影响而患病；幼儿期：～3岁，消化系统功能和饮食接近于成人；学龄前期：至6～7岁，语言思维发展迅速；学龄期：至青春期前，各系统器官发育已接近成人(除生殖系统)；青春期：11～20岁，体格生长发育迎来第2个高峰，生殖系统迅速发育趋于成熟，易发生分泌和自主神经系统异常表现。

基于生理和心理成熟度的分期，是儿科学的重要特点，反映了儿科学的自身特点，新生儿与产科的衔接，青春期与成人的衔接，围产期介于胎儿期和新生儿期之间，儿童始终处于不断生长发育的阶段和儿童保健；随着DOHaD理论的建立与发展[14]，从胎儿期以后所经历生理、心理行为变化和环境因素的作用，与日后尤其是成年后的健康与疾病状态紧密相关，这也意味着实现儿科学大数据整合具有更高的难度。一方面是基于儿科学学科自身发展规律探索的大数据采集与整合，另一方面要适应成人健康与疾病调取的儿科学大数据并进行纵向资料的分析与信息识别。例如父母亲和胎儿的信息、新生儿信息、生长发育数据和(或)相关社会信息等。

儿童时期是整个完整生命过程中环境因素相对单纯和简单的时期，所以双亲，尤其是来自母亲的多种因素对于儿科疾病的发生发展具有重要的意义。在Ludwig等[15]研究中，基于大数据整合的研究设计，总共募集了50万名妇女和110万后代样本资料，精确界定了在妊娠期间增重>24 kg孕妇其新生儿超重(出生体重>4 kg)的比例为妊娠期间增重8～10 kg孕妇的2.26倍。Reichenberg等[16]基于大数据整合设计的出生资料回顾研究，阐述了围生期环境暴露与儿童孤独症的相关性。通过大数据整合后的提取识别功能，研究者不仅纳入了孤独症儿童，同时获取了其兄弟姐妹的人口统计信息、健康状况以及父母亲的相关信息。在500万份个体信息中，有18 731名儿童被诊断为孤独症；但是与既往研究结论不同的是，他们发现在1992至2000年任何一个出生队列中，母亲的妊娠年龄与儿童孤独症密切相关，而不是父亲或者是双亲平均年龄。在既往研究中，由于未能募集到足够的大数据整合信息，使得研究因为样本量有限，而得到父亲或者是双亲平均年龄与儿童孤独症相关。这既体现了大数据整合对于儿科学研究的推动作用，也反映了对于妊娠期资料及双亲特征信息纳入儿科学信息整合的重要性。

儿童时期是先天遗传性疾病表型暴露与发现最多的时期，随着新一代基因测序技术的快速应用且成本的快速下降，使得基因测序能够高效地完成。在医学研究的大数据整合中，基因测序是其重要的组成部分[17]。当先天性遗传性疾病的患儿出现临床表型暴露时，全基因组数据的收集则成为儿科学大数据整合的一个重要方面，通过相应数据的不断积累，通过后文提到的大数据优化后的医疗决策方案可以预测一部分先天性遗传性疾病发生，并为青少年期，乃至成年后这类疾病的治疗和控制提供最初始的大数据资源。

2 利用大数据优化医疗决策方案

随着计算机运算能力快速提升及存储技术的迅速改善，基因组测序的成本从曾经数百万美元每基因组骤降至数千美元，并且还在持续下降。现阶段某些基于临床实践整合的数据库已经被应用于药物研发和临床研究，表明信息技术正逐步改变现有的生物医学研究模式[18]，而这种趋势将彻底改变生命科学与医学的研究方式。

基于大数据整合的儿科学诊疗优化方案一般包含以下几个方面(图1)。

首先是数据的生成：包含如DNA测序及氨基酸测序等基因组学信息的产生，以及来自于临床的生物样本与相关临床记录、健康记录等信息。

其次是数据的移动、加密和储存：在数据产生之后， 通过网络或移动存储技术将原始数据转移至可靠的存储设备中，随着互联网技术的快速发展，大数据存储已经不仅局限于传统的“房间内”存储设备，“云端”存储将成为未来的发展趋势，这一改变将使得大数据的转移更为快捷；在存储过程中需要对原始数据进行加密，面对多样性极其丰富的医学大数据，数据加密将是未来医学大数据存储所面临的关键问题；完成存储之后，大数据需要能够被随时调取，现行的诊疗与研究模式已经跨越传统的数据读取的界限，移动设备已经开始逐步渗透到研究的各个领域，这就要求大数据存储设备不仅需要满足“云端”储存，同样需要支持移动设备的调取。

图1 儿科学大数据整合与应用过程流程图(原图出处为参考文献[4])

最后则需要完成大数据分析、可视化和转化：大数据的产生最终目的之一是促进儿科学研究以优化相关诊疗模式，通过对募集的大数据进行分析之后，再与所需临床资料、暴露因素及社会因素交互分析之后，得出清晰准确且易读的可视化分析报告，使得临床医生及相关研究者能够轻松识别结果同时给出合适的解读，并应用于临床终端；再与个体化患者基因组学及暴露因素匹配，给出准确的疾病诊断、准确的治疗目标和药物选择，最终实现个体化诊疗。这便是大数据整合与分析对医学知识的优化，将群体性的医疗方案或经验转变为个体化的医疗决策[9,19]。

由于这些技术的快速广泛应用，加之大数据整合所带来的医学知识的快速聚集和对疾病认识的深入，使患者接受的医疗服务将从群体策略，最终发展为个体化方案，其中包括根据每个患者的病史、种族和基因谱进行有针对性诊断和治疗[1,11,20,21]。临床医生或医学研究者通过应用大数据分析服务于个体化医疗的主要优势在于，能在有限时间内做出准确判断，提高医疗水平和治疗效果。随着各种基因组学测序信息和医疗信息的不断积累和理解的深入，医生将可能完整掌握遗传致病和相关暴露因素，并有助于优化治疗方案，即准确的疾病诊断、治疗目标及药物选择。这其中就要求充分募集和整合基因组学数据、出生信息、临床信息、医疗数据、社会信息和保险资料，使其成为一个开放且安全的数据库，易于二次分析。儿科学大数据整合最终将实现以改善患儿治疗效果为目的的个体化医疗方案[22]，促进儿科学研究，同时降低成本[23～25]。

4 大数据背景下的挑战

伴随着大数据时代的来临，越来越丰富的信息得到募集。但是这些数据的转移及取用也带来相应的伦理学风险。大数据整合下的儿科学研究主要涉及到以下两个方面的伦理学问题[22,26]。

首先是患儿信息的私密性和安全性[27～29]。在大数据整合的一般流程中，数据往往产生于第一地点，之后经由传输设备转移至储存系统，而后期需对大数据进行分析或者二次调取。在这个过程之中，大数据研究者及整合方案开发者所强调的往往是便捷和迅速。然而在这个过程中该如何保护这些参与者的隐私及保障相关获益。总体来说，大数据整合和分析将给儿科学甚至是生物医学研究带来重大的变革，也将成为科学研究的重要组成部分，原始数据/生物样本提供者为生物医学研究所带来的利益。必需明确的是，这些潜在获益往往回归于社会，即这种获益个体往往不确定。相关疾病社会个体或者研究者往往是这类资料的首批获益者，而原始数据/生物样本提供者在其中获益的概率极小，反而要承担一定程度的风险。这些风险都归结于敏感信息的泄露，其中包括性传播疾病、人工流产或慢性疾病等。目前虽然采取了多种方法尽量减少敏感信息泄露的风险，部分数据处理人员将所募集到的信息进行去身份化，给予充分的加密，并且在原始数据中可能还参杂一些无用的混杂信息，同时也限制数据的公开性。但是由于医学数据和样本的特殊性，大数据整合往往合并有一些行政记录、保险记录等信息；在儿科学大数据研究中，出生信息和生长发育环境也通常被带入数据包中。这些具有指向性的行政数据往往可以结合并最终指向某个特定个体。所以在相关数据加密中，儿科学医学大数据的加密工作较一般生物样本更为复杂。同时还需要注意的是，大数据整合最终将落实到个体化治疗，并且长期研究需要对原始个体进行长时间的追踪，这使得数据在加密的同时还需要具有易还原性。即当特定患儿个体需要利用大数据资源来优化临床诊疗决策时，能够快捷的重新在大数据海量信息中命中他的资料；同时在后续追踪时能够易于重新接入数据库，完成资料的补充[1,5,27]。

其次，更为棘手的伦理问题是知情同意。在使用大数据进行研究时，即使在必需情况下也不可能对数以百万计的个体进行“再同意”。而如果进行再次分析时仅针对获得“再同意”许可的样本，则会引起重大的偏倚性。Hayden等[30]研究也阐述了对于生物样本再利用或基于首次研究数据的二次分析所面临的伦理学困境，指出原始的生物样本/临床信息往往是患儿对于某一特定研究所给予的知情同意，而后续再次使用或分析时，极有可能超出原来知情同意的范围。为此多家大数据研究机构指出，在初次生物样本/临床信息募集的时候，则应在相关知情同意书上增加适当扩大知情同意范围内容，以确定提供者是否有意愿接受原始资料/数据的二次利用或分析。大数据使用的生物/医疗信息有效地促进了社会获益，如何更具成本效益的利用现有的数据来解决新的研究问题，并规避相应的伦理学困境，是现阶段亟需明确的问题。应避免盲目利用已有大数据资源多次分析，而损害原始数据提供者利益并提高相关风险的激进性研究行为。

除此以外，儿科学大数据研究还将面临一项重大挑战，那就是如何从海量生物数据中得到相关的可视化图形。先前Science于2005年发文提出相关问题，即如何从海量生物数据中产生可视化图形(125个亟待科学家解决的关键问题之一)[31]。通过大数据分析的初始资料往往具有高度的专业性，需要特定的计算机/信息或者基因组学相关研究者予以阐述。而大数据整合的初衷则在于取用的便捷性，如何使一线研究人员及临床医生轻松地解读大数据报告，则是大数据整合与分析从幕后走到台前的关键因素[32]。有研究基于文献的大数据分析儿童保健学科知识可视化研究[33]和儿童心血管学科知识可视化研究[34]，对于相关领域的研究有一定的参考意义，但上述研究是基于已发表文献的二次分析，并非直接应用生物数据，可视化难度较低且获得可视化资料具有一定的延后性。所以及时利用原始生物学数据给出可视化图形，是儿科学大数据研究与临床实践间的关键节点。一旦能够快速生成直接来源于生物样本/医疗信息的可视化图形，不需要专业技术人员进行解读，则能够使临床医生快速响应，用以优化个体化诊疗决策。

5 儿科学大数据研究的滞后与机遇

从1998年John R. Masey提出大数据理念以来，大数据研究在近年来经历了飞速的发展。随着信息技术的变革，大数据的研究进展超出了先前的预期。通过PubMed以“big data”进行检索，可以命中4 719篇相关文献，并且近年来出现“井喷”态势。可以看出大数据研究越来越受到相关生物医学研究者的关注。同时对于某些热点的医学问题，大数据整合资源已经完成了初步的成果转化，开始“反哺”临床工作。如HIV相关的大数据分析，已经都通过整合的方式完成大数据成果转化，Los Alamos HIV Databases、UNAIDS、Stanford University HIV Drug、Resistance Database GPS-Prot、This week in virology HIV Replication Cycle及Gene Overlapper多个网站使得研究者能够从中获得所需的资源，并用于优化临床诊疗决策[35]。肿瘤学大数据研究也已经相对成熟，成为生物医学大数据研究的重要组成部分[24,36]。而在PubMed以“big data pediatric(s)”进行检索仅可命中103篇文献；在儿科学研究方面，目前还没有像上述HIV多个数据转化平台。虽然国内现阶段已经探索性地整合先天性心脏病介入治疗相关的大数据资源，但该数据系统相对封闭，并没有设置多用户的分析接口，限制了整合资源的应用，儿科学大数据研究相对滞后，但同时也是儿科学大数据研究面临的机遇。

图2显示，以陈超美创建的Citespace可视化研究方法建立了生物医学大数据研究的知识区时图形(具体方法参照文献[37,38])。随着20世纪80年代末的测序技术的成熟，大数据研究也由此展开。说明虽然大数据概念于20世纪末才提出，但现阶段的生物医学大数据研究的基础知识结构已于1990年左右成型，随着后续信息技术的快速发展，生物医学大数据研究也获得了长足的发展机会。而儿科学大数据研究由于检索命中的文献过少，未能绘制出知识区时图形，但在其中引用次数最高的3篇文献分别为Sach TH 2004IntJPediatrOtorhi、Sach Tracey H 2003ApplHealthEconHealthPolicy、Odonoghue GM 1996JRoySocMed。可见其知识基础结构成型较晚(主要参考文献发表于2000年左右)，相较整体大数据研究滞后约10年左右。

图2 基于Citespace的生物医学大数据研究知识区时图形

同时利用主题词社会网络分析图进行进一步分析(具体方法参照先前发表的研究[39])，对于生物医学大数据整体研究而言(图3)，社会网络图形较为丰富，高频主题词囊括了从数据产生、转移、存储、分析及应用的多个过程，也基本体现现阶段生物医学大数据研究的整体发展思路。而儿科学大数据研究由于研究数量的不足，也导致其结构分布欠佳(图4)。其大数据产生的应用技术并未与临床问题较好的结合，这也是发展滞后的一个因素。同时在儿科学大数据主题词社会网络图显示，围生期保健和儿童保健占据重要位置，这也是儿科学大数据研究的特色与优势[22,40～42]。由此可以看出，儿科学大数据研究基础知识结构成型较晚，知识结构还有待进一步改善，但同时也具有自身的特色与优势。参考生物医学大数据研究的发展模式，未来一段时间内儿科学大数据研究将迎来自己的发展机遇，完善大数据整合和分析研究，规避相应的伦理学困境，最终优化儿科学临床诊疗决策。

儿科学研究人员已经越来越意识到大数据研究的优势和对学科发展所带来的驱动性。通过整合基因组学等相关信息以及病历记录、检查数据、影像资料、相关暴露风险因素、保险记录、就诊等信息及所需行政信息所形成的儿科学大数据资源，通过进一步的分析和资源的二次利用，将产生出巨大的研究成果和研究价值，进而优化临床诊疗方案。随着大数据研究的不断深入，研究人员将从传统的抽样研究逐步过渡到“总体”研究，获得在抽样研究中可能错过或不同的研究成果。并伴随可视化进程的深入，国内外儿科研究人员将共同享受其所带来的进步和便捷，平衡各个地区研究水平的差异性。大数据研究将从人群中来，到人群中去，最终服务于人群(of the people, for the people, by the people)[43]。

图3 生物医学大数据研究核心主题词社会网络图

图4 儿科学大数据研究核心主题词社会网络图

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(本文编辑：张崇凡)

10.3969/j.issn.1673-5501.2014.04.002

国家自然科学基金:81070136，81270226；四川省卫生厅课题：130110；长江学者和创新团队发展计划：IRT0935

1 四川大学华西第二医院儿童心血管科；2 四川大学华西临床医学院；3 妇儿疾病与出生缺陷教育部重点实验室 成都，610041

华益民，E-mail：nathan_hua@163.com

2014-05-03

2014-06-05)