以TIA为临床表现的急性脑梗死溶栓观察

陈淑媛， 王新平， 王世民， 陈荣杰， 张东菊， 王江川

传统短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)定义考虑为脑血管的可逆性的功能缺损，症状于24 h之内完全消失，不留任何残损症状。其主要考虑发作持续时间及临床症状，但由此很多患者即失去溶栓治疗时间窗，随2009年美国心脏协会(American Heart Association，AHA)/美国卒中协会(American Storke Association，ASA)发布 TIA新定义，越来越重视组织损伤，使部分既往考虑为TIA的患者被重新界定为急性脑梗死，成为具有溶栓适应证的人群。在此探讨此类患者采用组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓治疗的预后，以指导进一步临床治疗。

1 资料和方法

1.1 研究对象

试验组，也称溶栓组，收集2010～2013年在天津市环湖医院神经内科住院的以TIA为临床表现的急性脑梗死患者34例。男性25例，女性9例，年龄42～74岁，平均54±3.6岁，患者符合以下条件:(1)患者年龄18～80岁;(2)为颈内动脉系统病变，且为单侧病变;(3)患者多次TIA发作，均已完全缓解，就诊时正处于发作期，发作时间介于1～4.5 h;(4)发作期间有明确的肢体瘫痪，美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS)≥4分;(5)急查头部MR示弥散加权相(diffusion-weighted imaging，DWI)阳性，而T1加权像(T1WI)，T2加权像(T2WI)未见本次症状责任病灶，且病灶不超过1/3大脑半球;(6)无溶栓禁忌证:包括颅内动脉瘤或动静脉畸形;既往发生过出血性脑卒中;1 y内发生过缺血性脑卒中或脑血管事件;近期(2～4 w)有活动性内脏出血;入院时高血压［收缩压＞180和(或)舒张压＞110 mmHg］;目前正在使用治疗剂量的抗凝药或已知有出血倾向;血小板数＜10万;近期(2～4 w)创伤史，包括头部外伤、创伤性心肺复苏或较长时间(＞10 min)的心肺复苏;近期(＜3 w)外科大手术;近期(＜2 w)曾有在不能压迫部位的大血管性穿刺术;活动性肺结核;月经期、妊娠期、产后10 d以内;严重肝肾功能障碍;溶栓药物过敏;急性亚急性细菌性心内膜炎等。

对照组，也称未溶栓组，收集2010年前于我院住院未行溶栓治疗的以TIA为临床表现的急性脑梗死患者32例。男性24例，女性8例，年龄37～76岁，平均57±4.6岁，该组患者亦满足以上(1)～(5)要求。

排除标准:(1)脑实质或蛛网膜下腔出血、颅内肿瘤或颅内感染;(2)局灶性癫痫后出现的Todd麻痹、偏瘫型偏头痛、颈椎病;(3)安装心脏起搏器、血管内支架、金属义齿等不能完成头部MRI检查的患者;(4)急查头部MRI未见DWI异常信号，仍考虑为TIA者。两组患者性别比例，年龄，血常规，肝肾功能，血糖，血脂，凝血功能等化验无统计学差异，有可比性。

1.2 研究方法

所有患者均于入院前后急查头部MR，血常规，肝肾功能，血糖，血脂，凝血功能等检查化验，并依患者最重时体征行HIHSS评分。对照组予氯吡格雷(波立维)75 mg，QD口服，及常规改善脑供血，促进脑代谢液体治疗。试验组采用rt-PA静脉溶栓，依据美国国立神经疾病与脑卒中研究院(NINDS)研究用量与方法:总量为0.9 mg/kg体重，其中10%剂量于1 min内静脉推注，90%剂量静脉点滴＞60 min。24 h内严格监控血糖、凝血功能、生命体征。24 h后复查头部CT，如无出血，加用对照组治疗方案。入院7 d时复查头部MR，比较两组梗死率，临床症状继续发作情况，及梗死体积。于入院24 h、7 d、14 d时再行NIHSS评分，与入院时比较。

1.3 观察项目与检测方法

1.3.1 观察项目 至入院7 d，与入院时头部MR比较，DWI与T2WI均阴性者，考虑未进展为脑梗死，同时TIA症状停止发作连续超过72 h者，称完全缓解;在与DWI阳性部位相对应处出现长T2WI信号考虑为不可逆性脑梗死;72 h内仍有发作者，考虑为继续发作，影像检查可以阴性，也可以阳性;溶栓前及溶栓后24 h、7 d、14 d行NIHSS评分。

1.3.2 头部MR的检查方法 采用SIEMENS NOVUS 1.5T核磁共振扫描仪，标准头线圈，行常规轴位及矢状位 T1WI，T2WI，FLAIR，及 DWI扫描，扫描范围覆盖从颅底至颅顶的全部脑组织，层厚5 mm，间隔1.5 mm，结果经影像科医师证实。

1.3.3 脑梗死的评定标准 根据1995年全国第四届脑血管病学术会议制定的脑梗死诊断标准。

1.3.4 脑梗死体积的计算方法 使用MRIcro软件(1.40版)，半自动测量脑梗死灶体积。脑梗死患者采用T2WI图像进行梗死灶体积测量。本研究脑梗死灶体积测量均由同1名有经验的影像科医生进行。因研究对象间的脑容积存在个体差异。因此需要对全部研究对象的脑梗死灶体积数值进行标准化处理。颅脑组织正中矢状面面积与颅内脑体积高度相关(相关系数 =0.98)［1］，本研究采用 Ferguson等测量正中矢状面面积进行标准化处理［2，3］。标准化脑梗死体积=脑梗死灶体积×平均颅脑组织正中矢状面面积/患者颅脑组织正中矢状面面积。

1.4 统计学方法

应用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析。计量资料采用表示，计量资料组间比较采用t检验，计数资料比较采用 χ2检验，P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MR 所见

发病7 d时，试验组脑梗死20例(58.82%)，DWI转为阴性者13例(38.24%)，完全缓解11例(32.35%)，继续发作4例，其中2例头部MR阳性，2例阴性，1例出现脑出血;对照组脑梗死27例(84.38%)，DWI转为阴性者 5 例(15.63%)，完全缓解3例(9.38%)，继续发作5例，其中3例头部MR阳性，2例阴性，两组比较试验组预后明显好于对照组(P＜0.05)，有统计学意义(见表1)。

2.2 TIA发作情况

入院7 d时部分患者仍有反复临床发作，以≤3次/d，为偶发，以≥4次/d，为频发。试验组有4例仍有临床发作，其中2例头部MR阳性，2例阴性，均为偶发，平均发作1.92±0.52次/d，发作时间均＜30 min，平均 18.64 ±2.25 min，而对照组有 5 例仍有临床发作，其中3例头部MR阳性，2例阴性，3例为偶发，2例为频发，平均发作4.76±1.58次/d，且发作时间介于22～86 min，平均32.47±4.36 min。两组比较，P＜0.05，有统计学意义(见表2)，提示溶栓治疗能降低临床发作频率，缩短发作时间。

2.3 NIHSS 评分比较

比较两组患者入院时及入院24 h、7 d、14 d时NIHSS评分。试验组入院NIHSS评分13.35±1.63分，24 h时 7.64 ±1.42 分，7 d时 3.12 ±1.04 分，14 d时2.83 ±1.12 分，对照组入院 13.16 ±2.07分，24 h时14.76±2.85 分，7 d 时8.58 ±2.46 分，14 d时 5.36±1.89分，试验组明显好转(P＜0.05)，有统计学意义，提示溶栓治疗能降低梗死患者致残率(见表3)。

2.4 脑梗死体积

入院7 d时复查头部MR，明确脑梗死患者，测量脑梗死体积进行比较，试验组 5.46 ±1.63 ml，而对照组9.38 ±2.16 ml，P ＜0.05，有统计学意义(见表4)。

2.5 出血率

试验组有脑出血1例，牙龈出血1例，呕吐物潜血(+)1例，总出血率8.82%，对照组多发皮下瘀斑1例，出血率3.13%，所有出血均为非致死性出血。

表1 两组患者MR变化比较

表2 两组患者继续发作情况比较

表3 两组患者NIHSS评分比较

表4 两组患者脑梗死体积比较

3 讨论

1965年美国第四届脑血管病普林斯顿会议将TIA定义为:突然出现的局灶性或全脑神经功能障碍，持续时间不超过24 h，且排除非血管源性原因［4］。这一定义强调临床症状及持续时间，一直沿用至21世纪初。但随着对TIA研究的深入，这一定义越来越受到人们的质疑。至2009年，美国心脏病协会(AHA)/美国脑卒中协会(ASA)发布TIA新定义:脑、脊髓或视网膜局灶性缺血所致的、未伴发急性脑梗死的短暂性神经功能障碍［5］。由此，TIA症状持续时间在其定义中彻底淡化，而有无组织学损害是诊断TIA的唯一依据。从疾病本质上来说，TIA和脑梗死是缺血性脑损伤这一动态过程的不同阶段。脑缺血病变有3种不同的组织类型变化与MR表现相对应，按严重程度依次为突触传递失败、细胞性水肿及永久性组织损伤。突触传递失败影像学上仅表现为MR灌注加权相(Perfusion-weighted imaging，PWI)的异常，局部脑血流的减少，但 DWI和T2WI都不能发现病灶。细胞性水肿表现为PWI和DWI异常，但 T2WI正常。永久性损伤时患者的PWI、DWI、T2WI 均表现为异常［6］。故 MRI 平扫(T1WI，T2WI)、DWI及 PWI可区分病灶新旧、是已发生脑组织损害还是只有灌注障碍而有挽救可能［7］。DWI反映体内水分子的弥散运动，DWI异常高信号提示弥散异常可能系细胞内外水分比例变化引起，脑缺血时组织细胞膜离子泵功能障碍，细胞外水向细胞内移，导致细胞毒性水肿，故TIA患者出现DWI阳性，即提示超早期脑损伤。有文献报道［8］，21%～44%TIA患者出现DWI阳性。TIA症状持续超过1 h，且DWI阳性的患者，约40%未来可发生永久性脑梗死。Kidwell等［9］研究发现，部分患者早期DWI异常，而后期无缺血性卒中证据，提示DWI异常是可逆的。故处于DWI阳性，而MR常规检查阴性的患者，尚有积极挽救的必要，是超早期溶栓的适宜人群。

急性脑梗死(Acute cerebral infarction，ACI)的发病率呈逐年上升趋势，急性脑梗死的溶栓治疗也越来越受到国内、外神经病学界的广泛关注。超早期溶栓治疗可以最大限度地重建缺血区循环、抢救处于可逆性损伤状态的神经细胞、缩小梗死面积、降低致残率、改善患者预后。rt-PA是目前获得循证医学支持并被美国食品药品管理局(FDA)批准的用于急性脑梗死溶栓治疗的药物。20世纪90年代中晚期，由NINDS组织进行rt-PA溶栓治疗脑卒中试验，结果提示急性缺血性脑卒中患者起病3 h内用rt-PA治疗，在3 m时至少30%的患者没有残疾或仅有轻微的残疾，而病死率没有变化，可以显著改善患者预后［10］。2002年欧洲联合卫生当局批准rt-PA急性卒中溶栓安全应用的监测研究，并对所有病例进行登记(SITS)［11］，该研究比较了患者发病后 3 ～4.5 h 与3 h内接受rt-PA溶栓治疗的疗效及安全性，结果发现，两组预后无统计学差异，提示rt-PA在急性脑梗死发病后3～4.5 h使用仍然是安全和有效的。2008年欧州协作性急性卒中研究(ECASSⅢ)［12］也证明，急性脑梗死患者发病后3～4.5 h静脉使用rt-PA溶栓能使患者显著受益，增加30%预后良好的机会。因此，2009年欧洲卒中组织(ESO)将rt-PA溶栓时间窗延长至4.5 h。

我们选择以TIA为临床症状的急性脑梗死患者行静脉溶栓治疗。发病7 d时，试验组患者出现脑梗死20 例(58.82%)，13 例(38.24%)DWI转为阴性，未进展为脑梗死，而对照组进展为脑梗死者27例(84.38%)，5 例(15.63%)DWI转为阴性，未进展为脑梗死，本实验提示溶栓后发生梗死的比率明显下降。两组均仍有临床反复发作的病例，溶栓组4例(11.76%)，发作次数均≤3 次/d，平均发作 1.92 ±0.52 次/d，发作时间均短于 30 min，平均 18.64 ±2.25 min，其中2例头部MR阳性，2例阴性。而对照组5例(15.63%)继续发作，3例发作次数≤3次/d，2例发作次数≥4次/d，平均发作 4.76±1.58次/d，发作时间介于 22 ～6 min，平均 32.47 ±4.36 min，其中3例头部MR阳性，2例阴性。显示溶栓治疗能较大程度降低临床发作频率，缩短发作时间。对两组患者治疗前后进行NIHSS评分比较，试验组NIHSS评分由13.35±1.63分下降至2.83±1.12分，而对照组由 13.16 ±2.07 分下降至5.36 ±1.89分，溶栓组NIHSS评分下降明显，提示溶栓治疗使患者致残率明显降低。而两组梗死体积比较，试验组 5.46 ±1.63 ml，对照组 9.38 ±2.16 ml，溶栓组明显小于对照组。故静脉溶栓治疗可减少以TIA为临床症状的急性脑梗死患者的梗死率，降低临床发作频率，缩短发作时间，缩小梗死体积，降低致残率，改善预后。而两组出血率比较，试验组8.82%高于对照组3.13%，但均为非致死性。故应高度关注以TIA为临床表现的急性脑梗死患者的治疗，抓住此类患者的溶栓时间窗，积极溶栓治疗。

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