浅析固体制剂厂房概念设计

胡可

（嘉科工程（上海）有限公司，上海 200122）

固体制剂是最常见的药品剂型。不同于无菌产品和生物制品，固体制剂生产的洁净级别虽然较低，但是 ① 工序复杂，且多为人力转料；② 品种多，切换频繁；③ 产量大，提高设备综合利用率（OEEs）和精益生产（Lean）是管理的重要指标。因此，如何在质量、效率、费用、安全四要素中取得合理平衡，成为固体制剂项目的决策者，实施者和最终用户费尽思量的问题，也决定了项目的成败。本文的目的不在于给出具体解决方案，因为随着产品组合、管理模式和投资规模的变化，具体设计也会有极大调整。笔者只是结合近年来工程设计方面积累的经验，提出几个笔者认为在概念设计或可研设计阶段，值得各方深入讨论，详细分析，并尽早澄清的基础性概念，以避免随着项目进行，由于概念转变导致的反复修改，甚至导致“建成即落后”的局面。并希望为各位同仁提供一些借鉴。

1 产品及产能分析

产品及产能分析应该是工程设计的起点。因为不同产品的物料性质，操作特性，投资规模和产能需求也截然不同，从而导致了不同风险和迥异的应对之策。

固体制剂生产中主要的风险包括如下几点：

质量风险：主要来源于物料的污染和交叉污染。对于固体制剂而言，防止交叉污染是控制质量风险的主要途径之一。应通过对相关物料和操作进行科学，系统的分析，建立合理的生产模式，避免交叉污染。例如，为防止高活/毒性物料对其它生产造成影响，我国现行GMP 规定，生产青霉素类药品厂房应独立设置，头孢药品生产区与其它生产区则需分开布置[1]。而多品种生产则不仅要从设备设施、暖通空调、人物流设计上控制交叉污染风险，并且要建立经验证的操作、清洗和清场程序等。

环境健康安全（EHS）风险：主要来源于生产操作、物料处理和三废排放对操作者和环境造成的物理、化学和生物影响。应根据不同产品的物料特性和工艺特点，采取针对性措施降低相应风险。

商业风险：主要来源于生产效能的影响。制药生产的第一要务毫无疑问是制药，即保证药品质量；但同样也要关心生产，即保证生产效率，提高设备综合利用率。只有以产品和产能为基础，才能综合考虑工艺的可重复性，生产安排的互补性，进而合理设计，提高综合设备利用率，甚至进行精益生产。例如：多品种，小批量生产可根据不同产品性质，生产特点共用设备，设施和厂房。

如上所述，产品不同，厂房不同，面对的主要风险和采取的应对策略往往也不同。对应不同的风险，厂房的生产模式大致可分为如表1 所列的几种类型[2]：

对于改、扩建厂房的规划，在确定产品划分和产能时，往往还需考虑如下因素：

（1）降低对已有生产的影响；

（2）最大限度利用现有公用工程设施，减少改造工作量；

（3）协调与现有如：行政、办公、质检等辅助设施的相对关系，保证人物流流向合理顺畅；

（4）新旧厂房品种产能划分清晰，便于管理；

（5）计划清晰，保证设施的可扩展性。

表1 厂房类型划分

由此可见，在工程早期，基于产品产能的充分沟通，全面分析和清晰思路必不可少，应尽量避免“三边”（边设计，边施工，边修改）工程的发生。

2 厂房总平面设计策略

当确定生产及辅助设施功能划分后，需根据设施功能、相对关系、相关法令法规，如《工业企业总平面设计规范》等，确定总平面设计。常见的总平面设计思路是单体独立设计，以厂区内的露天人物流通道将各功能单体联系起来，单体间相对独立，如典型的综合厂房设计，一层包括仓库、公用工程间、及其它辅助间；二层，三层为各生产车间和相关辅助技术间。该方案的优点是适应性强，适合不同地形，单体功能齐全。该方案的缺陷在于：

（1）建筑功能追求全面，利用效率低；以仓库为例，由于仓库的结构设计要考虑到其它楼层的需求，不利于采用大跨度，高挑高的钢结构形式，面积利用率较低，使用效率也不高，往往成为扩产的瓶颈；

（2）预留灵活性较低；厂房内需预留大片空间以备扩产，但由于结构已定，往往不利于新技术，新设备，新工艺的应用。

与综合厂房呼应的是联合厂房的设计策略。该策略如图1 所示，最明显的特征是由一条或若干主连廊（Spine）将各功能单体联系起来，厂区内人物流都在联合体内进行。当然，不同项目由于现场条件，当地规章，生产品种，人物流要求的差异，具体形式往往也有较大的区别。联合厂房的设计原则在于：

（1）保证厂区人物流受控；通过封闭式主走廊将行政办公、质检、生产车间、仓库、动力中心等各单体有机结合，保证厂区总体人物流受控；

（2）保证设计灵活性；各单体建筑结构相对独立，可根据不同需求进行差异化设计。这点对仓库尤其重要，仓库设计可根据不同仓储方案灵活变动，极大提高了建筑的利用率；

图1 联合厂房典型总平面设计

（3）保证扩建弹性；单体间预留扩建空间，以便未来根据生产需求扩建现有厂房；

（4）建筑美观大气，节能；主走廊可采用单层，屋顶采自然光，可有效利用能源。

3 生产工艺

生产工艺即是工艺设备选型的依据，也是生产时序和人物流向设计的基础。对制药工业而言，不同剂型，不同产品的工艺千差万别，即使同种剂型，工艺也可能也截然不同。例如制粒就包含：一步制粒，湿法制粒，干法制粒等多种工艺，工艺不同设备一般也不同；然而不同工艺之间又往往存在通用性；例如：通过增减功能模块，流化床设备可实现干燥，制粒，包衣等多种功能，总混设备也可同时用于不同剂型生产等。因此，根据生产工艺厘清设备关系，合理安排流向，是厂房设计的重要基础。

此外，对于工艺比较成熟的剂型而言，从工程设计的角度而言，还有确认关键工序的现实问题。这一问题的确认有如下两方面的考虑：

（1）保证设计的前瞻性

固体制剂生产的某些工序系统复杂庞大，往往从建筑，结构，暖通，电气等专业上提出很多特殊要求；此外，可能的易燃易爆物料的使用又给相关设计增加了复杂性。因此，根据生产工艺、操作特点、自动化要求、投资规模，在前期确定此类系统方案，方可给后续设计创造良好条件。

（2）保证生产可扩展性

制药生产不可避免的要考虑改造扩产的灵活性，此时，往往会发现大部分工序升级设备，房间改造，改进工艺的过程相对简单，项目就卡在了某个工序上，这类工序要么工艺、设备、设施复杂，要么牵连广泛，导致升级扩建困难。因此，对于这种工序，建议采取倒喇叭式设计的策略，即相比简单工序，该工序预留更多的设计和生产余量，以便在不需大幅增加投资的情况下，保证生产延展性。

湿法制粒作为固体制剂生产中的典型工序，设备规模庞大，操作复杂，往往是生产中的关键工序。在此，笔者就以湿法制粒系统的几种设计方案（图2）为例，说明不同设备方案之间的差异，及其对整体设计的影响，归纳比较如表2。

由以上对比可见，随着用户需求的改变，湿法制粒系统配置也不同，制粒间乃至厂房设计也会发生变化。例如，传统设计虽然设备净高最低，但由于是开放式生产，所以劳动强度大，操作环境恶劣，并需要严格的粉尘控制方案，如：除尘排风，气锁等；而重力流方案虽然生产效率高，物料流向顺畅，但是对房间净高有最高要求，这就要求在工程早期就从建筑、结构、暖通等专业角度考虑局部挑高的影响。因此，对工艺生产而言，没有十全十美的设计，而是要充分理解各工序工艺特点及生产需求，着力解决主要矛盾，并在工程早期预留足够的设计空间。

4 隔离依据与策略

确定物料性质、生产特点和操作需求后，对特殊物料及操作，如：毒/活性物料的处理，应制定相应的隔离策略。隔离应该是系统化措施，是设备，设施及程序的集合，而非孤立的。策略的制定首先需明确两个概念：① 范围，即被隔离的系统和/或操作；② 区界，即能将目标与无关环境清晰分隔的系统。区界既可以是设备，设施，也可能是验证和操作程序。只有清晰理解并在应用中界定相关概念，方可有的放矢，避免过保护，乏保护，甚至无效保护。

图2 制粒线设计方案比较

表2 制粒系统方案比较

隔离策略的制定依据主要来自于三方面的考虑：① 保证产品质量；② 保护职业健康；③ 安全。

4.1 保证产品质量

口服制剂由于其剂型特点，风险主要来自交叉污染，主要途径包括了以下四个方面[3]：

（1）物料混淆：主要来源于人为失误和操作程序的缺陷。通过员工培训和合理操作程序等进行控制；

（2）物料残留：主要来源于清洗失效。通过清洗验证、员工培训和合理的清洗、清场程序进行控制；

（3）物料转移：主要来源于物料与非产品接触表面接触所造成的污染，如：操作人员意外接触物料等。通过控制敞开操作，采用密闭设备进行生产和转移，合理的人、物、废物流设计（如：单向流），培训和科学的操作程序进行控制；

（4）空气污染：物料颗粒通过空气传播，污染其它产品。通过合理的暖通设计，如：生产及空调分区控制，合理的压差分布，粉尘、废气有组织收集排放和设计气锁缓冲等进行控制。

降低交叉污染风险的手段有多种，但只有根据生产的特点具体情况具体分析，理清风险来源，才能对症下药，以高效的手段降低风险。

4.2 保护职业健康

源于物料的职业健康风险相对复杂。这是由制药生产的特点决定：物料多来源，可能是原料，中间体，或产品，也可能是生产中所用的其它物质，如：溶剂和清洁剂；吸收多方式，如：入眼、吸入、透皮、或误服；接触多途径、操作、取样、清洁、或日常维修。

此外，除高毒/活性药品等在法规中做了明确处理要求和规定的药品生产外，普药生产中也可能使用有害健康的毒/活性物质，但往往由于对物料的基本性质研究不够，这方面的风险常被忽视。这导致了一旦处理不当，就可能对工作人员的身心造成影响，严重时甚至对健康造成永久损害。

因此，降低接触物料造成的职业健康风险是制药生产中的重要一环。但是仅仅以物料性质决定风险大小的方式并不全面。对比取样，称量配料和内包各工序可发现，不同工序操作人员所面临的暴露风险明显不同。因此，合理防范暴露风险的重点在于科学分析，即基于完整的物料安全性质数据库（MSDS）之上，全面把握各工序的物料状态和操作特点，理清风险的来源，途径和要素。通常影响职业健康风险的典型因素包括如下几类：

（1）物料性质，目前常用职业接触限值（OEL）为物料危险性定级，它基于操作人员在正常工作周期（一周五天，一天8 h）内，接触物料时无不良反应发生的最高限值，常用的分级标准如表3[4]所示；

表3 职业接触限值分级表

（2）活性物料处理量与含量，风险大小不仅与活性物料的处理量有关，也要充分考虑活性物料在混合状态下的稀释作用；

（3）物料状态，物料不同状态下粉尘散发程度不同，超细粉和微粉明显散发性要比湿颗粒，和滤饼状态要高；

（4）操作特点，不同工序和操作，粉尘散发程度也不同，干磨时粉尘散发通常远高于湿制粒。

现以某药厂的职业健康风险评估与对策为例，说明隔离策略在保护职业健康方面的应用。

表4 为风险分级原则。

表4 风险分级总表

（1）风险级别通常与OEL 级别对应；

（2）称量，粉碎等易产生大量粉尘的工序应提高相应风险级别；

（3）活性物质被辅料稀释，或处于不易散发状态，如：包衣片，胶囊，或软膏等形态时，处理等级可相应降低。

为应对不同级别风险，制定相应的防护体系是必要的。表5 列出了通用的处理方案。

表5 风险应对策略

4.3 安全

某些药品生产会使用或产生易燃易爆的有机溶媒，或出现最小点火能（MIE）很低的粉尘。必须根据相关法规，如：50016—2012《建筑设计防火规范》，通过设计防爆区等将高燃爆风险区域与其它区域隔离，并根据相关专业规范，进行相应的暖通，消防，电气隔离设计。同时，随着越来越重视安全生产，越来越多设备也采取憋爆型设计，如越来越多流化床可达到10 bar（1 bar=0.1 MPa），甚至12 bar 憋爆，通过压力容器设计，将爆炸控制在设备内，从而将操作人员与危险隔离，保护操作人员安全。

4.4 隔离策略总结

由以上分析可知，为保证产品质量，保护劳动健康，维护生产安全，往往会采取多策略，多层次，多手段的隔离方案。为避免由于概念不清导致的乏保护，过保护或保护不当，应从原则上清晰定义和区分各种手段。控制手段通常可分为如下几个层次：

（1）在位控制：通过先进的设备设计进行密闭操作，传输，及日常清洁；控制风险源，保护操作者。常见控制手段包括：密闭设备，粉体输送系统（PTS），密闭桶系统（DCS），在位清洗/清洁（WIP/CIP）等；

（2）排放控制：利用可验证的隔离方法，将风险控制在不影响操作人员的范围内；常见控制手段包括：Rabs，除尘罩，隔离器等；

图3 典型平面流设计

图4 典型垂直流设计

表6 典型平面流设计

（3）扩散控制：利用工程设计手段，为本工序设置物理屏障，将无关的操作和人员有组织的隔开。常见控制手段包括：生产分区，暂存区设计，气锁、门斗设计，压差分布设计，人/物/废物流设计（如：单向流）等；

（4）程序控制：通过建立系统，科学，合理的管理制度，培训计划，验证体系和操作程序。对人员及其生产行为进行合理的规范和管理。控制扩散，降低风险。常见控制手段包括：分时生产，标准操作程序（SOP）的制定，设备和器具的清洗程序验证与管理，清场程序验证与管理，以及劳保用品的使用和管理等。

理论上，隔离措施无论是为了保证质量，维护职业健康，还是降低安全风险。其本质目的一致，都在于保护人员健康，不同点仅在于前者保护了患者，后两者保护了操作者；而且三者风险来源也高度一致，如活性物料的交叉污染不仅给患者带来健康风险，同样也给无关工序未作相应防护的操作者带来风险；所以，隔离策略的制定不应只是简单的加法，将三种风险防范措施机械叠加，而是应该“三个指头夹东西”，相互结合，互为依托的制定合理高效的隔离策略。

5 平面布置策略

在前述的一系列概念指导下，并综合考虑现场情况，法令法规，生产习惯等限制条件，好的平面布置应当是“呼之欲出”的。当然，由于项目不同，需求不同，“好”的平面布置并无定式。但好的平面布置应该是合理的产能规划，良好的质量保证，安全的生产环境和高效的生产操作的具体映射。本节中，笔者在图3 和图4 中列举了两种典型的生产流向，并在表6 中进行了比较，以此说明前述概念对平面布置的具体影响。

需要指出的是，通过采取更先进的自动化方案及控制策略，如：自动配料系统，自动输送系统，自动进出库系统（AS/RS），工厂执行系统（MES）等，垂直流设计可更高效合理，也可呈现出不同的设计方案，如将配料置于顶层的全重力流方案。

6 结语

通过前述的概念构建，以及更具体的方案设计，如：物料转运方案，自控设计原则，除尘设计理念，乃至精益生产理念，支撑起了项目的设计基础，并指导了具体设计实际，包括设备时序分析，公用工程计算，以及相关专业的配合工作，综合起来，好的概念构建在项目的生命周期中占比虽少，但对项目的成功起到了深远的影响。因此，工程的所有参与者都应脚踏实地，稳步前进，在项目前期将风险考虑周全，为项目进行打下坚实基础，虽然在初期花费较多精力似乎有所浪费，但可有效避免后期花费更多的时间、精力和金钱纠正缺陷。

[1] 药品生产质量管理规范（2010 版）[S].

[2] ISPE baseline Guide Oral dasage form[M]. Volume 2. Second Edition, 2008,918.

[3] ISPE baseline Guide Risk-Based Manufacture of Pharmaceutical Products Volume 1, First Edition, 2010.P17.

[4] 李名流.新版GMP 下口服固体制剂的粉尘处理与物料输送[J].中国制药装备机电信息，2013,11(4): 1-9.