厄洛替尼治疗终末期非小细胞肺癌的疗效观察

曾越灿，蔡炜嵩，吴荣，迟峰，邢锐，肖玉平，辛彦，王乃乾

论著·临床

厄洛替尼治疗终末期非小细胞肺癌的疗效观察

曾越灿，蔡炜嵩，吴荣，迟峰，邢锐，肖玉平，辛彦，王乃乾

目的探讨厄洛替尼治疗终末期(PS 评分≥3分)非小细胞肺癌的疗效。方法终末期非小细胞肺癌患者47例，随机分为2组，治疗组25例接受厄洛替尼治疗，对照组22例不接受厄洛替尼治疗和其他放化疗，只接受营养支持、控制疼痛、缓解症状等治疗。观察2组的临床疗效、不良反应、生存期及预后影响因素。结果治疗组疾病控制率为72.0%(18/25)，高于对照组的27.3%(6/22)，差异有统计学意义(P﹤0.01)；治疗组不良反应皮疹发生率84.0%(21/25)，腹泻发生率40.0%(10/25)，厌食发生率12.0%(3/25)，对照组无不良反应。中位生存期治疗组92d，对照组61d，差异有统计学意义(P<0.01)。Cox分析表明，性别、年龄、既往化疗次数和化疗方案对疗效影响不大，而病理分型、EGFR突变情况和吸烟史是疗效的影响因素(P<0.05)。结论厄洛替尼可延长终末期非小细胞肺癌患者的生存期，提高疾病控制率。

厄洛替尼；非小细胞肺癌；靶向治疗

目前，肺癌已成为严重威胁人类生命和健康的常见病，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌总数的75%～80%，约1/3患者一经确诊即为晚期肺癌[1]。传统的化疗药物作为一线以及二线治疗时能够显著延长肺癌患者的生存期，但作为三线治疗药物却未能达到预期的疗效[2]。厄洛替尼(商品名特罗凯)是一种口服高效的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，国际多中心III期临床试验的结果显示，厄洛替尼可以延长NSCLC患者的生存期和无进展生存期，提高患者的生活质量[3～5]。现对终末期(PS评分≥3分)NSCLC患者给予厄洛替尼治疗，取得较好效果，总结如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2010年1月1日—2012年12月31日中国医科大学附属盛京医院收治的NSCLC患者47例，均具有组织学诊断，曾经接受过手术和/或放、化疗，目前出现复发或转移，且不适合再进行根治性放化疗，预计存活时间1.5个月。患者入组前均进行血常规、肝肾功能、胸部和/或转移部位CT和/或MR的评价，且目前已停止放化疗3周以上。血常规、肝肾功能在可耐受的范围之内：WBC≥3.0×109/L，PLT≥90×109/L，胆红素﹤正常值上限的1.5倍，ALT、AST<正常值上限的3倍，肌酐清除率﹥45 ml/min。男/女为1/1.4。年龄 40～70岁，中位年龄54岁，PS评分≥3分。47例患者分为治疗组25 例，其中22例患者行表皮生长因子受体(EGFR)基因检测(19外显子缺失突变15例，21外显子错义突变4例，20和21外显子双突变1例，EGFR野生型2例)；对照组22例，均未进行基因检测。2组的基线特征无明显差异(P﹥0.05)，均签署知情同意书。见表1。

表1 2组患者的基线临床特征

注：NP.盖诺+顺铂；GP.健择+顺铂；TP.泰素帝+顺铂；PC.培美曲塞+卡铂；TXT.泰素帝；Pemetrexed.培美曲塞

1.2 治疗方法 治疗组患者给予厄洛替尼150mg口服， 每日1次，直到疾病进展或出现严重不良反应，治疗期间不进行任何形式的放化疗[6]。对照组不接受厄洛替尼治疗和放化疗，只接受包括营养支持、控制痛疼、以缓解症状为目的的引流胸水、腹水或心包积液。

1.3 观测项目 随访2个月时疾病的反应及不良反应、6个月时患者的生存期。

1.4 疗效判定 每2周评价1次疾病变化情况，重复检查1个月以上进行。肿瘤反应根据WHO实体瘤评价标准：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)或疾病进展(PD)。具体标准如下：CR，肿瘤完全消失超过1个月；PR，肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达50%，其他病变无增大，持续超过1个月；SD，病变两径乘积缩小不超过50%，增大不超过25%，持续超过1个月；PD，病变两径乘积增大超过25%。以CR+PR+SD计算疾病控制率。随访从治疗开始到疾病进展或患者死亡(或失访)。治疗不良反应根据NCI-CTC 标准进行评价。

1.5 统计学方法 运用SPSS 13.0软件进行统计分析。以Kaplan-Meier方法分析生存率、中位生存时间，组间生存率的比较用Log-Rank法，以Cox回归模型分析研究组患者特征对预后的影响，以χ2检验比较2组间的疾病控制率。P﹤0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 近期疗效 治疗2个月时，治疗组25例中PR 13例(52.0%)、SD 5例(20.0%)、PD 7例(28.0%)。对照组22例中SD 6例(27.3%)，PD 16例(72.7%)。疾病控制率治疗组为72.0%，高于对照组的27.3%(P﹤0.01)。治疗组EGFR突变的20例患者， PR 12例(其中10例为EGFR外显子19突变)、SD 4例、PD 4例疾病控制率为80.0%。

2.2 不良反应 治疗组I～III度皮疹的发生率为84.0%(21例)，其中I、II度皮疹发生率为80.0%(20例)，III度皮疹发生率为4.0%(1例)，I、II度腹泻的发生率为40.0%(10例)，I、II度厌食的发生率为12.0%(3例)。对照组无相关不良反应。

2.3 生存期比较 随访6个月， 治疗组失访3例， 对照组失访1例。中位生存时间治疗组92d (95%CI 74～113)，对照组61d (95%CI 44～85)；2组生存期比较存在统计学差异(P<0.01)。见图1。

图1 2组Kaplan-Meier生存曲线

2.4 影响因素分析 性别、年龄、既往化疗次数和既往化疗方案对疗效影响不大(P>0.05)，而病理分型、EGFR突变情况和吸烟史是影响疗效的重要因素(P﹤0.05)。见表2。

3 讨 论

应用EGFR-TKI治疗放化疗失败的晚期非小细胞肺癌，已使众多的肺癌患者获益。多项临床研究显示，EGFR-TKI治疗肺癌的疗效与肺癌EGFR基因突变相关[7]。厄洛替尼是继吉非替尼之后口服的EGFR-TKI，其通过与ATP竞争性结合EGFR的胞内部分直接抑制EGFR酪氨酸激酶并减少EGFR的自身磷酸化作用，引起肿瘤细胞生长停止和促进肿瘤细胞凋亡，目前在我国广泛用于晚期及复发进展的非小细胞肺癌二、三线治疗[5]。A248-1007 II期临床试验表明，厄洛替尼单药治疗化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的缓解率为12%，无进展生存期(PFS)为2.1个月，中位OS为8.4个月。在BR.21III期临床试验中，731例经标准方案化疗后失败的IIIB～IV期非小细胞肺癌患者，按2∶1的比例随机分为接受150mg/d厄洛替尼治疗组和安慰剂治疗组，研究结果显示，治疗组的缓解率为9%，中位PFS为2.2个月[8]。本研究显示，治疗2个月时，治疗组的疾病控制率为72.0%；对照组的疾病控制率是27.3%，2组间疾病控制率比较，差异有显著统计学意义(P﹤0.01)。治疗组EGFR突变的20例患者中，有12例为PR(其中10例为EGFR外显子19突变)，4例SD，4例PD，EGFR突变患者的疾病控制率为80.0%。显示厄洛替尼治疗终末期非小细胞肺癌的疗效明显，其效果与EGFR突变状态密切相关，EGFR突变患者获益更明显(特别是外显子19突变患者)。

表2 治疗组预后因素分析(Cox分析)

厄洛替尼作为小分子的EGFR-TKI，在治疗晚期非小细胞肺癌方面与吉非替尼类似[9]，EGFR突变状态是其疗效的预测因素。BR.21研究亚组分析提示，亚洲患者的疗效优于欧美患者，其原因可能与EGFR突变状况有关，亚洲非小细胞肺癌患者中，EGFR基因的突变率约为30%，远高于欧美患者(8%)[6～8，10]，提示EGFR突变率的不同可能与厄洛替尼治疗不同种族患者的疗效差异有关[11]。本结果显示，对于终末期非小细胞肺癌患者，厄洛替尼的疗效与病理类型、EGFR突变情况和吸烟史相关(P﹤0.05)。腺癌和EGFR突变是较好疗效的预测因素，而吸烟则是影响疗效的危险因素。

本研究表明，厄洛替尼的不良反应主要为I～III度皮疹、腹泻及厌食，其他少见的轻度不良反应为恶心、轻度胃部不适、ALT和AST升高、皮肤瘙痒、干燥和甲沟炎等，以上不良反应的发生率及严重程度与国内外文献报道相类似[12～14]。2组患者的死亡均由肿瘤进展所致，没有出现由药物不良反应所致的死亡。

综上所述，厄洛替尼可以延长终末期非小细胞肺癌患者的生存期，而且其不良反应在可以接受的范围之内，病例的选择较宽，性别、年龄、既往化疗次数和既往化疗方案不影响病例的选择。腺癌及EGFR突变患者接受厄洛替尼治疗时可能会获得更好的效果。本研究的对象是PS评分3～4分的晚期患者，治疗相关的不良反应较轻、耐受性好，即使对于多次化疗后、全身一般状况较差的患者(PS≥3分)，厄洛替尼仍可获得较好的疗效和耐受性。研究结果提示厄洛替尼对终末期非小细胞肺癌患者的治疗是有价值的，为终末期非小细胞肺癌的治疗提供一种新的选择[12]。但本研究中，厄洛替尼治疗组中存在较高的EGFR突变比例，可能存在样本选择的偏倚，所以日后仍需多中心、大样本的随机临床试验来进一步验证[15，16]。

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6 Shepherd FA,Rodrigues Pereira J,et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2005,353(2):123-132．

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11 Rosell R,Bivona TG,Karachaliou N. Genetics and biomarkers in personalisation of lung cancer treatment[J]. Lancet,2013,382(9893):720-731.

12 黄逸生,杨衿记,黄玉娟,等.厄洛替尼二、三线治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究[J].中国肺癌杂志,2009,12(5):412-416.13 Welsh JW,Komaki R,Amini A,et al.Phase II trial of erlotinib plus concurrent whole-brain radiation therapy for patients with brain metastases from non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol,2013,31(7):895-902.

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16 董强刚，黄进肃，黄建，等.肺癌靶向治疗研究进展与我国肺癌的EGFR基因突变概况[J].肿瘤，2005，25(6)：625-628.

Efficacyoferlotinibintreatmentofend-stagenon-smallcelllungcancer

ZENGYuecan*,CAIWeisong,WURong,CHIFeng,XINGRui,XIAOYuping,XINYan,WANGNaiqian.

*DepartmentofOncology,ShenyangShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110022,China

ObjectiveTo investigate the effect of erlotinib in treatment of end-stage (PS score ≥ 3points) non-small cell lung cancer.Methods47 cases of end-stage non-small cell lung cancer patients were randomly divided into two groups, treatment group of 25 patients who

erlotinib treatment, the control group with 22cases are not accepted erlotinib therapy and other chemotherapy, only accept nutritional support, control pain, relieve symptoms treatment. The clinical efficacy of the two groups, adverse reactions, survival and prognostic factors were observed.ResultsThe disease control rate was 72.0% (18/25) in treatment group which is higher than 27.3% (6/22) in the control group, the difference was statistically significant (P<0.01); in treatment group, the incidence of rash reaction was 84.0% (21/25) , the incidence of diarrhea was 40.0% (10/25), anorexia incidence was 12.0% (3/25), the control group had no adverse reactions. The median survival in the treatment group was 92d, control group was 61d (P<0.01). Cox analysis showed that gender, age, number of previous chemotherapy and type of chemotherapy had little effect on the efficacy, and pathological type, EGFR mutation status and smoking history is curative factors (P<0.05).ConclusionErlotinib prolongs survival of end-stage non-small cell lung cancer patients and improve disease control rate.

Erlotinib; Non-small cell lung cancer; Targeted therapy

国家自然科学基金资助项目(No.81201803)

110022 沈阳，中国医科大学附属盛京医院肿瘤科(曾越灿、蔡炜嵩、吴荣、迟峰、邢锐)；110001 中国医科大学 附属第一医院第四肿瘤研究所(肖玉平、辛彦、王乃乾)

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.03.020

2013-10-14)