正交试验法催化合成阿司匹林条件的研究*

黄 飞

(黄山学院 化学化工学院，安徽 黄山 245041)

阿司匹林即乙酰水杨酸，化学名为2-乙酰氧基苯甲酸，是常用的镇痛、解热药物，广泛用于治疗伤风、感冒、头痛等。研究表明，阿司匹林对老年痴呆症有预防作用[1]，对防治肝癌、肺癌、皮肤癌等有较好的效果[2,3]。近年来有关研究发现，阿司匹林为不可逆的花生四烯酸环氧醚抑制剂，能够抑制血小板中血栓素A2合成，具有强效的抗血小板凝聚作用。在农业上，阿司匹林可以提高农作物的发芽率、减少落花落果、增强抗旱能力、增加产量、延长保鲜期等特殊作用[4,5]。阿司匹林经典制备方法是使用乙酸酐或乙酰氯在浓硫酸催化下对水杨酸进行酰化制得，工艺比较成熟，产率在60%左右，但是使用硫酸作为催化剂不仅副反应多，不利于产品提纯，而且对设备腐蚀严重，废酸液的排放造成环境严重污染。因此开发了三氟甲磺酸[6]、对甲苯磺酸铝[7]、三氯稀土[8]、氨基酸离子液体[9]等一系列新型催化剂和超声波辅助法[10]、微波辐射法[11]等一些新催化合成方法。通过正交试验法，利用新型催化剂和新催化合成方法，探究合成阿司匹林的最佳催化合成反应条件。

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

NICOLET-380傅里叶变换红外光谱仪(美国尼高力公司)；DF-101D集热式恒温加热磁力搅拌器(巩义市予华仪器有限公司)，SHZ-DⅢ真空循环抽滤泵(巩义市予华仪器有限责任公司)，超声波清洗器(合肥金尼克机械制造有限公司)。乙酸酐，水杨酸，硫酸氢钠，维生素C，无水碳酸钠，无水乙醇等均为分析纯。

1.2 实验原理

在催化剂的作用下，通过乙酸酐对水杨酸进行酰化反应得到阿司匹林，其化学反应方程式如下：

1.3 实验方法

称取一定物质的量比的水杨酸和新蒸馏的乙酸酐，与一定量的催化剂一起加入干燥的150 mL锥形瓶中，置于恒温水浴锅或超声波清洗仪中，反应一段时间，观察实验现象。反应结束后，缓慢冷却至室温，加入适量蒸馏水充分搅拌，使之完全结晶。减压抽滤，用少量蒸馏水洗涤滤渣数次，加入饱和碳酸氢钠溶液至无气体放出，搅拌，过滤除去催化剂等副产物，干燥后得到阿司匹林粗产品。将粗产品用乙醇-水溶液进行重结晶提纯，经干燥后得到白色晶体。称量计算产率，测定其熔点及红外光谱等[12]。

2 实验结果与讨论

2.1 硫酸氢钠作催化剂催化合成阿司匹林

实验以硫酸氢钠作为催化剂，水杨酸和乙酸酐在水浴中加热搅拌合成阿司匹林，考察水杨酸与乙酸酐的物质的量比、反应温度、反应时间、催化剂用量对催化合成的影响。其实验影响因素和水平表见表1。为了提高阿司匹林的产量，考察各反应因素对实验的影响情况，因此设计4因素3水平的L9(34)正交试验[13]，其正交试验及结果见表2。

表1 正交试验因素和水平表

表2 L9(34)正交试验表及结果

表2中的R为各因素的极差值，即任何一列各水平下指标值的最大值与最小值之差，极差值越大，说明因素对实验指标的影响越大，因此也就越重要[14]。由表2极差分析结果可以看出，以合成阿司匹林的产率为考察指标，4种因素对合成阿司匹林的影响程度大小顺序依次为：催化剂用量(D)>酸酐物质的量比(A)>反应温度(B)>反应时间(C)。其正交试验最佳合成条件为D3A1B3C3，即酸酐物质的量比为1∶1.5，反应温度为80 ℃，反应时间为30 min，催化剂用量为0.15 g，在此条件下阿司匹林的合成产率最高为87.04%。

2.2 维生素C作催化剂催化合成阿司匹林

实验以维生素C作为催化剂，水杨酸和乙酸酐在水浴中加热搅拌合成阿司匹林，考察水杨酸与乙酸酐的物质的量比、反应温度、反应时间、催化剂用量对催化合成的影响。其实验影响因素和水平表见表3。为了提高阿司匹林的产量，考察各反应因素对实验的影响情况，因此设计4因素3水平的L9(34)正交试验，其正交试验表及结果见表4。

表3 正交试验因素和水平表

表4 L9(34)正交试验表及结果

由表4极差分析结果可以看出，以合成阿司匹林的产率为考察指标，4种因素对合成阿司匹林的影响程度大小顺序依次为：酸酐物质的量比(A)>反应温度(B)>催化剂用量(D)>反应时间(C)。其正交试验最佳合成条件为A2B2D1C3，即酸酐物质的量比为1∶3，反应温度为75 ℃，反应时间为20 min，催化剂用量为0.10 g，在此条件下阿司匹林的合成产率最高为76.85%。

2.3 无水碳酸钠作催化剂催化合成阿司匹林

实验以无水碳酸钠作为催化剂，水杨酸和乙酸酐在超声波辅助下合成阿司匹林，考察水杨酸与乙酸酐的物质的量比、反应温度、反应时间、催化剂用量对催化合成的影响。其实验影响因素和水平表见表5。

为了提高阿司匹林的产量，考察各反应因素对实验的影响情况，因此设计4因素3水平的L9(34)正交试验，其正交试验表及结果见表6。

由表6极差分析结果可以看出，以合成阿司匹林的产率为考察指标，4种因素对合成阿司匹林的影响程度依次为：酸酐物质的量比(A)>反应时间(C)>反应温度(B)>催化剂用量(D)。其正交试验最佳合成条件为A2C3B2D1，即酸酐物质的量比为1∶2，反应时间为15 min，反应温度为65 ℃，催化剂用量为0.10 g，在此条件下阿司匹林的合成产率最高为83.33%。

表5 正交试验因素和水平表

表6 L9(34)正交试验表及结果

2.4 产品熔点及红外光谱分析

图1 阿司匹林的红外光谱图

所得的产品为白色针状晶体，难溶于水，易溶于乙醇，经数字熔点仪测试其熔点为133～135 ℃，与文献值相符[12]。将产品用KBr压片法测其红外光谱，其红外光谱图如图1所示。由图1可以看出：3 300～2 500 cm-1为-COOH的特征宽带吸收峰，1 748.28 cm-1为酯基C=O伸缩振动吸收峰，1 636.67 cm-1处为羧酸C=O伸缩振动吸收峰，1 458.03 cm-1为苯环C=C吸收峰，1 372.36 cm-1为-CH3弯曲振动峰，1 189.11 cm-1为羧酸和酯的C-O伸缩振动吸收峰，与阿司匹林的标准图谱吸收峰位置及强度一致[12]，可见酯基已生成，O-酰化反应得到了阿司匹林。

2.5 实验总结

实验研究了3种催化剂催化合成阿司匹林的方法，通过正交试验对每种方法的最优条件进行对比，其结果见表7。

表7 3种不同催化剂催化合成阿司匹林方法的对比

实验结果表明：方法1虽然酸酐物质的量比较低，产率高，但反应温度要求较高；方法2酸酐物质的量比和温度要求较高，但产率较低；方法3不仅反应温度低、时间短，而且操作简单，产率较高。从绿色化学发展趋势来看，以无水碳酸钠作为催化剂，超声波辅助法更符合低碳环保的化学理念。

3 结 论

以水杨酸和乙酸酐为原料，经O-酰化反应合成了阿司匹林。通过正交试验探究了催化剂种类、水杨酸与乙酸酐的物质的量比、反应时间和反应温度对催化合成的影响。实验结果表明:以无水碳酸钠作为催化剂超声波辅助合成阿司匹林是最优的方法，其最佳合成条件是酸酐物质的量比为1∶2，反应温度为65 ℃，反应时间为15 min，催化剂用量为0.10 g，在此条件下阿司匹林的合成产率最高为83.33%。方法操作简单，经济环保，符合绿色化学的发展趋势，适用于工业化生产。

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