microRNA与多发性硬化相关性的研究进展

代慧宇综述 付锦审校

综 述

microRNA与多发性硬化相关性的研究进展

代慧宇综述 付锦审校

microRNA；自身免疫性疾病；多发性硬化

多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是一种以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫性疾病。本病在中青年人中多发，且导致较高的残疾率，严重影响了患者及家属的生活质量，在治疗方面无明显有效的措施。因此，该疾病在神经病学领域引起了高度的关注。

在最近的研究中，microRNA(miRNA)在MS发病机制中的作用被高度重视。目前已经有许多miRNA表达的数据库，从中我们可以发现许多miRNA在MS中表达失调。现将miRNA与MS相关性的研究综述如下。

1 microRNA的概念、合成及功能

miRNA是在真核生物中发现的一类内源性的具有调控功能的非编码RNA，约由21～25个核苷酸组成，主要在转录后水平调节mRNA表达。

在人类和动物体内，成熟的miRNA是由较长的初级转录物经过一系列核酸酶的剪切加工而产生的：首先，在RNA聚合酶II的作用下，形成最初产物为具有帽子结构(7MGpppG)和多聚腺苷酸尾巴(AAAAA)的前体miRNA(pri-miRNA)；然后，Drosha和配体蛋白DGCR8结合从而将pri-miRNA加工成一个长度约70个核苷酸的pre-miRNA，而后者在Exportin5/RNA-GTP的作用下从细胞核内转到胞质内；在胞质中，Dicer和配体蛋白TRBP结合，将pre-miRNA加工成二聚体miRNA:miRNA*，在RNA解旋酶作用下，miRNA进入核蛋白复合体形成RNA诱导的沉默复合体(RNA-inducedsilencing complex, RISC)[1]。一旦形成了RISC,miRNA就可以通过碱基互补配对的方式识别靶mRNA，并根据互补程度的不同引导沉默复合体降解靶mRNA或者阻遏靶mRNA的翻译[2]。

2 miRNA与免疫系统

3 miRNA与神经系统

miRNA在神经系统中大量存在，而且与其功能有着密切关联。如miR-134可以抑制mRNA翻译编码的蛋白激酶Limk1，从而控制脊柱的生长。基因簇miR379-410的表达可被神经元的极化所诱导，并且对神经元树突的生长有非常重要的作用。miR-134是此家族中的一员，仅存在海马神经元的突触中，此区域主要通过对脑源性神经营养因子反应的调节来可逆性地影响LimK1mRNA，从而调节棘突的形态[8]。miR-124a是一种非神经元细胞特有的miRNA，它可以减少大量的非神经元转录物。转录抑制物RE1沉默转录因子(REST)可以抑制非神经元细胞的神经元基因的表达。REST调节着miRNA家族的表达，包括脑特异性miR-124a。在非神经元细胞和神经前体细胞中，REST抑制miR-124a的表达，保留了非神经元转录物的表达。当前体神经元分化为成熟的神经元时，REST就保留了miR-124a的基因位点，非神经元转录物将选择性退化[9]。

4 miRNA与多发性硬化

miR-326也是MS病变中上调幅度最大的miRNA之一，可能在MS发病过程中具有重要的作用。miR-326被认为通过上调Th17细胞的分化在MS发病进程中发挥关键性的作用。通过RT-PCR分析复发—缓解MS患者外周血白细胞中miRNA的表达，发现miR-326在复发—缓解MS患者中的表达量相对正常组明显上调[13]。有研究显示，miR-326的靶基因为Ets-1，是Th17细胞的一个负向调节因子。

一项miRNA在MS中表达情况的研究中，选取了59例MS患者，其中原发进展型18例，继发进展型17例，复发缓解型24例，与37名健康者的外周血进行检测。结果显示miR-17和miR-20a在所有类型的MS患者中均降低，而miR-17和miR-20a在既往研究中已经被证实其在T细胞活化过程中调控多种基因的表达。

在研究miRNA对多发性硬化的作用，特别是对疾病复发期所起的作用中，通过收集MS复发期、缓解期患者和健康对照者的外周血，提取其中的单核细胞，并分析了364个miRNA的表达模式，然后用定量PCR方法研究一些特定的靶基因的作用。最终结果显示，hsa-miR-18b、hsa-miR-493和hsa-miR-599可能与复发期有关，而has-miR-96与缓解期有关。另外有研究显示hsa-miR-96的靶基因参与了白介素信号传导通路及其他的信号传导通路，如wnt通路，在激活和调节T 细胞方面起着重要作用。

Keller等通过对20例复发缓解型MS患者和19名健康对照者的外周血应用real-time分析方法检测了866个miRNA。共有165 种miRNA在RRMS患者外周血中有显著的差异表达，其中74种miRNA表达明显上调，91种miRNA表达明显下调。其中表达上调最明显的是hsa-miR-145、hsamiR-186、hsa-miR-664、hsa-miR-422a、hsa-miR-142-3p、hsa-miR-584，表达下调最明显的是hsa-miR-20b。最终得出miR-145是RRMS最佳的标记性miRNA。高水平表达的miR-145对区分MS和健康者有89.5%的特异性和90.0%的敏感性。

5 小 结

通过对miRNA表达水平和潜在靶基因相关性的研究，发现许多与MS相关的miRNA的潜在功能。但这些异常表达的miRNA在MS发病进程中的直接作用情况还需要进一步的研究。寻找miRNA的调控基因及靶基因，揭示其在MS发病过程中的作用机制是一个重点和难点，还需要继续深入地研究。尽管如此，miRNA的研究也已经为我们在MS的诊断及治疗方面提供了新的思路。相信随着研究的不断深入, 一定会出现以其为靶点的新药和治疗的新方法，为人类的健康带来新的希望，并最终为攻克各种自身免疫性疾病奠定坚实的基础。

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150000 哈尔滨医科大学附属第二医院神经内科三病房

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.01.040

2013-05-10)