沙利度胺联合紫杉醇+顺铂方案治疗老年晚期非小细胞肺癌的疗效观察

彭晔，张旭刚，谢娜，王美芹，李炳茂

论著·临床

沙利度胺联合紫杉醇+顺铂方案治疗老年晚期非小细胞肺癌的疗效观察

彭晔，张旭刚，谢娜，王美芹，李炳茂

目的探讨沙利度胺联合紫杉醇+顺铂(TP)方案治疗老年晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的疗效及不良反应。方法选择老年(≥60岁)晚期NSCLC患者62例，所有病例均为初治患者，随机分为2组，治疗组31例，给予TP方案化疗，并于化疗第1天起口服沙利度胺100mg/d，如患者能够耐受，1周后加量至200mg/d，21d为1个周期，连续口服3个月；对照组31例，给予TP方案化疗。入组的每例患者至少接受2个周期的治疗。结果治疗组有效率为43.3%，对照组为38.7%(P>0.05)；疾病控制率分别为86.7%和64.5%，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组KPS评分好转率、食欲增加率及体质量增加率均优于对照组(P<0.05)。中位无进展生存时间(PFS)治疗组为7.97个月，对照组为5.94个月；中位总生存期(OS)治疗组为12.71个月，对照组为11.23个月，治疗组均较对照组延长(P<0.05)。不良反应主要为I～II级脱发、白细胞减少、肌肉关节痛及恶心呕吐，III～IV级发生率均较低，2组除恶心呕吐有显著差异(P<0.05)外，其余均无统计学意义(P>0.05)。未见沙利度胺相关的出血、血栓及III～IV级嗜睡、便秘等不良反应发生。结论沙利度胺联合TP方案治疗老年晚期NSCLC，提高了患者的疾病控制率、生活质量，延长了生存期，无明显不良反应，安全性高，值得临床推广应用。

沙利度胺；紫杉醇；顺铂；肺癌，非小细胞；老年人

随着我国人口老龄化趋势日益明显，患非小细胞肺癌(NSCLC)的老年患者正逐年增加。其中45%的NSCLC患者就诊时已为晚期[1]，严重危害国人健康。对60岁以上晚期NSCLC 患者的III期临床试验回顾性分析建议，以铂类为基础的联合治疗可能是老年肺癌患者的合适选择[2]，化疗仍是晚期NSCLC的重要治疗手段，然而其治疗效果目前难以突破，如何提高老年晚期NSCLC患者的疗效、生活质量及延长生存期成为国内外学者所关注的焦点。血管生成抑制剂能够抑制恶性肿瘤血管的生成，血管生成抑制剂联合化疗的治疗模式备受关注[3]。沙利度胺具有抗肿瘤血管增生的作用，为观察沙利度胺联合紫杉醇+顺铂(TP)方案化疗治疗老年晚期NSCLC的疗效和安全性，随机选择我院肿瘤内科收治的老年晚期NSCLC患者31例，给予上述治疗，观察结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择我院肿瘤内科2010年1月—2012年5月收治的老年(≥60岁)晚期NSCLC患者62例，均为初次化疗，以往未进行过放疗，随机分为2组：治疗组(沙利度胺联合TP方案)31例，男17例，女14例，年龄60～85(68.5±7.1)岁；病理分型为鳞癌15例，腺癌13例，腺鳞癌3例；IIIB期17例，IV期14例；卡氏评分91～100分14例，81～90分12例，61～80分5例。对照组(单纯TP方案组)31例，男21例，女10例，年龄60～82(69.7±6.5)岁；病理分型为鳞癌16例，腺癌10例，腺鳞癌5例；IIIB期20例，IV期11例；卡氏评分91～100分15例，81～90分10例，61～80分6例。所有患者均经病理学和/或细胞学确诊, 临床分期IIIB～IV期,不能手术或手术后复发转移的病例，符合以下标准：卡氏评分≥60分, 预计生存期> 3个月；血常规、肝功能、肾功能均在正常范围；无心、脑、肾严重并发症。2组患者在性别、年龄、疾病分期、病理分型、卡氏评分方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。全部患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 (1)治疗组：给予沙利度胺联合TP方案治疗。紫杉醇(TAX)175 mg/m2,d1, 3h内静脉滴注；顺铂(DDP)25 mg·m-2·d-1，d2～4,21d为1周期；于化疗第1天起口服沙利度胺100mg/d，如患者能够耐受，1周后加量至200mg/d，连续口服3个月。(2)对照组：给予TP方案化疗，同治疗组。每例患者至少接受2个周期的治疗。化疗期间2组均预防性给予5-HT3受体拮抗剂，预防恶心、呕吐发生，若出现IV度骨髓抑制，给予粒细胞集落刺激因子皮下注射。

1.3 评价标准 近期疗效按照RECIST实体瘤客观疗效评定标准进行评价[4]：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD), 以(CR+PR)计算有效率(RR)，以(CR+PR+SD)计算疾病控制率(DCR)，取得CR或PR者在4周后行影像学检查确证。生活质量状况的评价根据:(1)行为状态评分(Karnofsky评分法)，好转：KPS评分增加≥10分；稳定：KPS评分无明显变化；恶化：KPS评分减少≥10分。(2)治疗前后患者食欲变化情况[5]，增加：每天进食量增加≥100g；稳定：每天进食量变化< 100g；减少：每天进食减少> 100g。(3)治疗前后体质量的变化，治疗后体质量增加或减少>1kg判定为增加或减少，凡未超过1kg者为稳定。毒性反应按照美国国立癌症研究所常规毒性判定标准 (NCICTC 3.0)化疗药物毒性分级标准, 分为I～IV级。总生存期(OS)是从化疗开始至死亡或末次随访的时间，无进展生存时间(PFS)是从化疗开始至疾病进展或死亡的时间，均按月计算。

2 结 果

2.1 近期疗效 治疗组31例，可评价30例(1例患者拒绝继续化疗，退出)，共完成102个周期化疗，均按时顺利完成，其中CR 1例(3.3%)，PR 12例(40.0%)，Sd13例(43.4%)，Pd4例(13.3%)， RR 43.3%(13/30)，DCR 86.7%(26/30)；对照组31例，可评价31例，共完成113个周期化疗，均按时顺利完成，其中PR 12 例(38.7%)，Sd8例(25.8%)，Pd11例(35.5%)，RR 38.7%(12/31)，DCR 64.5%(20/31)。2组RR差异无统计学意义(P>0.05)，治疗组DCR 明显高于对照组(P<0.05)。

2.2 生活质量状况 治疗组KPS评分好转率、食欲增加率及体质量增加率均明显优于对照组，分别为66.67% vs. 38.71%、70.00% vs. 48.39%和53.33% vs. 25.81%，差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.3 远期疗效 治疗组中位PFS为7.97个月(5～23个月)，对照组为5.94个月(4～20个月)，2组间差异有统计学意义(P<0.05)，见图1。治疗组中位OS为12.71个月(6～25个月)，对照组为11.23个月(7～21个月)，2组间差异有统计学意义(P<0.05)，见图2。

图1 2组PFS曲线图比较

图2 2组OS曲线图比较

2.4 不良反应 2组患者最常见不良反应均以I～II级脱发、白细胞减少、肌肉关节痛和恶心呕吐为主，III～IV级不良反应发生率低，治疗组与对照组恶心呕吐I～II级及III～IV级发生率分别为(26.67%、51.61%)和(3.33%、16.13%)，治疗组明显低于对照组(P<0.05)，余III～IV级不良反应发生率2组相近(P>0.05)。沙利度胺最常见不良反应嗜睡的发生率为16.67%，4例(13.33%)出现轻度便秘，饮食调节后症状减轻。2组患者均未发生出血、血栓、严重过敏反应，无相关性死亡发生。见表1。

表1 2组不良反应发生情况比较 [例(%)]

3 讨 论

随着社会人口的老龄化，NSCLC中以老年人占绝大多数，其中30%～40%的患者年龄大于70岁[6]，美国流行病学监视系统显示NSCLC患者诊断时的中位年龄为69岁。老年晚期NSCLC患者具有脏器储备功能较低，免疫力下降，伴随疾病较多，病情进展快，短期内病死率高的特点，目前治疗着眼于改善症状，提高生活质量，减少不良反应，延长生存，增加疗效等方面。但老年晚期NSCLC患者相关的临床研究较少，至今无标准治疗方案。随着分子生物学的发展，分子靶向药物的应用效果令人鼓舞，肿瘤血管生成抑制剂如贝伐单抗、血管内皮抑素(恩度)等治疗显示出较好的治疗效果，但其价格昂贵，多数患者不能承担。

沙利度胺商品名为反应停，化学名称为α-酞胺哌啶酮，是一种合成性谷氨酸衍生物。动物实验证明，沙利度胺能够减少肉芽组织的血管密度，对血管生成具有很强的抑制作用。由于新生血管对于肿瘤的生长、浸润、转移及预后起着极为重要的作用，因此通过抑制肿瘤新生血管的形成，破坏肿瘤的血供，从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移，改善患者预后。沙利度胺作为一种新型抗血管生成剂及免疫调节剂，具有抗血管生成、抗增殖、抗炎的作用，能有效地控制肿瘤的生长和转移[7]，其具体机制尚不明确，可能机制为：沙利度胺通过阻断碱性成纤维因子(bFGF) 或血管内皮生长因子(VEGF) 的表达，而起到抗血管生成的作用；抑制 Ikappa B 激酶的作用阻断 NF-κB 与DNA 结合, 使调节细胞生长、抑制凋亡及转移相关基因的作用失活，从而达到抗肿瘤的作用；诱导 TNF-α mRNA 的降解而抑制TNF-α的合成，减少IL-6的产生，从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用[8]。美国FDA已批准它作为难治性及耐药性多发性骨髓瘤的一线用药，同时其在肝癌、肾癌、食管癌、卵巢癌、胶质母细胞瘤等恶性实体瘤的治疗中也是安全有效的[9～11]。

既往的研究已发现，沙利度胺联合卡铂、吉西他滨治疗不能手术的IIB～III期NSCLC患者是安全、有效的[12]，其联合NP方案[13]或联合GP方案[14]治疗晚期NSCLC能够提高患者临床获益率，改善生活质量，延长疾病进展时间，笔者前期研究也得到相似结果[3]。但沙利度胺联合化疗治疗老年晚期NSCLC患者的疗效、安全性报道较少。

本研究采用沙利度胺联合TP方案与单纯TP方案随机对照治疗老年晚期NSCLC患者，治疗组有效率为43.3%略高于对照组的38.7%(P>0.05)，虽未提高有效率，但治疗组在疾病控制率、KPS评分好转率、食欲增加率、体质量增加率及延长生存期方面均明显优于对照组(P<0.05)，与国内外学者报道相似[14，15]。因沙利度胺每天200mg用量较小，且每晚睡前顿服，嗜睡、便秘发生率较低，无出血、血栓事件发生。比较2组不良反应，治疗组恶心、呕吐发生率较对照组轻(P<0.05)，化疗同时应用沙利度胺可增加患者食欲，减轻化疗所致胃肠道反应[16]，明显提高了老年患者的生活质量，增强了化疗耐受性。沙利度胺口服给药，服用方便，且费用较临床应用的其他抗血管生成药物低廉。

总之，本研究提示沙利度胺联合TP方案化疗治疗老年晚期 NSCLC显示出一定优势，为老年晚期 NSCLC患者的治疗提供一条新的思路。因本研究样本量相对较少，大多数患者仅观察2个周期，有待今后扩大样本量、延长观察时间，深入研究和探讨。

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Clinicalobservationontherapeuticeffectofthalidomideincombinationwithpaclitaxelpluscisplatinregimeninthetreatmentofelderlypatientswithadvancednon-smallcelllungcancer

PENGYe,ZHANGXugang,XIENa,WANGMeiqin,LIBingmao.

DepartmentofOncology,HarrisonInternationalPeaceHospital,Hengshui053000,ChinaCorrespondingauthor:LIBingmao,E-mail:libingmao@163.com

ObjectiveTo investigate the efficacy andadverse reactions of thalidomide andpaclitaxel andcisplatin (TP) in the treatment of elderly patients with advancednon-small cell lung cancer (NSCLC).MethodsSelect the elderly (≥60years) 62 patients with advancedNSCLC, all cases were previously untreatedpatients were randomly dividedinto two groups, the treatment group of 31patients

TP regimen, starting on the first day of chemotherapy oral thalidomide 100mg/d, if the patient can tolerate, one week after the dosage to 200mg/d,21das a cycle, continuous oral three months; control group of 31patients receivedTP regimen. Each patient receivedat least two cycles of treatment.ResultsEffective rate in treatment group was 43.3%, in the control group was 38.7% (P>0.05); disease control rate was 86.7% and64.5%, the difference was statistically significant (P<0.05); treatment group improvedKPS score rate, the rate of increase in appetite andweight gain rate than the control group (P<0.05). The median progression-free survival (PFS) treatment group was 7.97 months in the control group was 5.94months; median overall survival (OS) treatment group 12.71months in the control group 11.23months, the treatment group than the control group extended(P<0.05). Adverse reactions were I andII Class alopecia, leukopenia, muscle andjoint pain, andnausea andvomiting, III-IV grade low incidence, two groups in addition to nausea andvomiting were significantly different (P<0.05), the rest hadno statistically significant (P>0.05). No thalidomide-relatedhemorrhage, thrombosis andIII-IV grade drowsiness, constipation andother adverse reactions.ConclusionThe TP regimen of thalidomide treatment of advancedNSCLC, improve the patient's disease control rate, quality of life andprolong survival, no significant adverse reactions, safe, worthy of clinical application.

Thalidomide; Paclitaxel;Cisplatin;Lung cancer，non-small cell;Elderly

053000 河北省衡水市哈励逊国际和平医院肿瘤内科

李炳茂，E-mail:libingmao@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.01.018

2013-06-19)