Th1Th2细胞及其分泌的相关因子失衡与哮喘患者预后的相关性

李甫前

[摘要] 目的 探讨哮喘患者外周血Th1、Th2细胞及其分泌的白细胞介素2、白细胞介素4、白细胞介素10（IL-2、IL-4、IL-10）、γ干扰素（IFN-γ）等相关因子的失衡情况，分析其与哮喘患者预后的关系。 方法 2012年5月～2014年1月于温州市鹿城区人民医院门诊就诊的62例首诊急性哮喘发作期患者[急性组，此组按病情再分为轻度组（22例）、中度组（18例）及重度组（22例）3个亚组]及58例哮喘缓解期患者（缓解组）采用流式细胞仪与ELISA免疫法测定两组患者外周血Th1细胞浓度及其分泌的细胞因子（IL-2、IFN-γ）和Th2细胞浓度及其分泌的细胞因子（IL-4、IL-10）以及血清免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白E（IgE）水平。并与60例同期正常健康体检者（对照组）进行比较。 结果 急性组患者Th1[（5.25±3.18）％]、IL-2[（124.52±42.14）ng/L]、IFN-γ[（33.12±10.25）ng/L]、Th1/Th2（0.59±0.08）水平显著低于缓解组[Th1（9.15±2.85）％、IL-2（195.32±45.13）ng/L、IFN-γ（58.96±12.14）ng/L、Th1/Th2（0.82±0.06）]及对照组Th1（12.98±0.67）％、IL-2（215.36±51.32）ng/L、IFN-γ（64.98±10.42）ng/L、Th1/Th2（1.15±0.18）]，而Th2[（22.15±4.58）％]、IL-4[（127.52±57.14）ng/L]、IL-10[（90.25±21.04）ng/L]、IgE[（412.63±212.15）×103 U/L]、IgG[（228.21±112.46）×103 U/L]水平则高于缓解组[Th2（15.68±3.12）％、IL-4（51.25±14.35）ng/L、IL-10（46.78±11.98）ng/L、IgE（212.48±115.62）×103 U/L、IgG（125.14±45.85）×103 U/L]及对照组[Th2（1.48±0.65）％、IL-4（46.79±13.57）ng/L、IL-10（34.52±8.15）ng/L、IgE（48.75±22.95）×103 U/L、IgG（42.36±18.96）×103 U/L]，差异均有统计学意义（P < 0.05）。急性组中，重度组患者Th1、IL-2、IFN-γ水平显著低于轻度组、中度组，而Th2、IL-4、IL-10、IgG、IgE水平则高于轻度组和中度组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。哮喘急性发作期患者血清IL-4、IL-10与IgG、IgE均呈正相关，而IL-2、IFN-γ均与IgG、IgE均呈负相关。 结论 Th1/Th2细胞的失衡是哮喘的主要原因与关键环节；Th1/Th2细胞因子分泌失衡与哮喘病程进展关系密切，在哮喘防治过程中应重视对Th1/Th2失衡细胞因子的调节。

[关键词] 哮喘；细胞因子；免疫球蛋白E；免疫球蛋白G

[中图分类号] R657.18[文献标识码] A[文章编号] 1673-7210（2014）05（b）-0020-04

Correlation study of Th1 cells, Th2 cells, their cytokine secretion imbalance and prognosis of patients with asthma

LI Fuqian

Department of Internal Medicine, People's Hospital of Lucheng District in Wenzhou City, Zhejiang Province, Wenzhou 325000, China

[Abstract] Objective To investigate the imbalance situation of Th1, Th2 and their cytokines (IL-2, IL-4, IL-10, IFN-γ), analyze the relationships between it and patients with asthma. Methods From May 2012 to January 2014, in People's Hospital of Lucheng District, 62 cases of acute asthma patients [acute group, this group was divided into moderate group (22 cases), mild group (18 cases) and severe acute (22 cass) according to state of the illness] and 58 cases of asthma patients in remission (remission group) were selected. The levels of peripheral blood Th1 cytokines (IL-2, IFN-γ), Th2 cytokine (IL-4, IL-10) and serum IgG, IgE of were measured with ELISA immunoassay.The data of acute group and remission group were compared with control group. Results The levels of Th1 (5.25±3.18)%, IL-2 [(124.52±42.14) ng/L], IFN-γ [(33.12±10.25) ng/L], Th1/Th2 (0.59±0.08) of acute group were significantly lower than those of remission group [Th1 (9.15±2.85)%, IL-2 (195.32±45.13) ng/L, IFN-γ(58.96±12.14) ng/L, Th1/Th2 (0.82±0.06)], and control group [Th1 (12.98±0.67)%, IL-2 (215.36±51.32) ng/L, IFN-γ (64.98±10.42) ng/L, Th1/Th2 (1.15±0.18)], and the levels of Th2 [(22.15±4.58)%], IL-4 [(127.52±57.14) ng/L], IL-10 [(90.25±21.04) ng/L], IgE [(412.63±212.15)×103 U/L], IgG [(228.21±112.46)×103 U/L] of acute group were higher than those of remission group [Th2 (15.68±3.12)%, IL-4 (51.25±14.35) ng/L, IL-10 (46.78±11.98) ng/L, IgE(212.48±115.62)×103 U/L, IgG (125.14±45.85)×103 U/L] and control group [Th2 (1.48±0.65)%, IL-4 (46.79±13.57) ng/L, IL-10 (34.52±8.15) ng/L], IgE (48.75±22.95)×103 U/L, IgG (42.36±18.96)×103 U/L], the differences were statistically significant (P < 0.05). The levels of Th1, IL-2, IFN-γ of severe acute group were lower than those of mild acute group and moderate acute group, while the levels of Th2, IL-4, IL-10, IgG, IgE of severe acute group were higher than those of mild acute group and moderate acute group, the differences were statistically significant (P < 0.05). The levels of IL-4, IL-10 were positively correlated with IgG, IgE, while the levels of IL-2, IFN-γ were negative correlation with IgG, IgE. Conclusion The bronchial asthma patients peripheral blood have Th1, Th2 cells imbalance situation; Th1/Th2 cytokine are closely related with the progress of asthma. The asthma prevention process should pay attention to the imbalance of Th1/Th2 cytokine regulation.

[Key words] Asthma; Cytokines; Immunoglobulin E; Immunoglobulin G

支气管哮喘（简称“哮喘”）是一种以气道炎症、可逆性气道阻塞及气道高反应为特征的免疫变态反应性疾病[1]。目前关于哮喘的发病机制还有待进一步研究，但越来越多研究指出辅助性T淋巴细胞亚群（Th1/Th2）功能紊乱与哮喘发病关系密切[2]。近年有学者提出支气管哮喘是因为Th1/Th2细胞失衡造成IgE的大量分泌，使肥大细胞与嗜酸性粒细胞致敏，当再次接触过敏原时，致敏细胞分泌炎性介质，造成高气道反应，导致临床上的哮喘[3]。但哮喘患者为什么会出现Th1/Th2细胞失衡，而正常人并不会出现失衡，成了研究支气管哮喘发病机制的最关键环节。为了进一步探讨哮喘患者Th1/Th2细胞失衡的机制及其与哮喘患者预后的关系，本研究于2012年5月～2014年1月采用流式细胞式及ELISA法测定哮喘急性期及缓解期患者血清Th1细胞水平、Th2细胞水平及IL-2、IL-4、IL-10、IFN-γ水平及其与IgG、IgE的关系，旨在为临床哮喘防治提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年5月～2014年1月在温州市鹿城区人民医院门诊就诊的62例首诊急性哮喘发作期患者及58例哮喘缓解期患者。患者均符合如下标准：①患者均无吸烟病史；②均符合中华医学会呼吸病学分会于2008年对支气管哮喘的诊断标准；③患者均签署知情同意书。同时排除肝肾功能不全、近1个月出现呼吸道感染及心力衰竭患者。62例首诊急性哮喘发作期患者中男32例，女30例，年龄45~82岁，平均（56.12±4.78）岁，根据全球哮喘防治创议（GINA）2009版的诊断标准，将患者分为轻度急性发作期（22例），中度急性发作期（18例），重度急性发作期（22例）。58例哮喘缓解期患者中男30例，女28例，年龄47~81岁，平均（54.12±4.51）岁。另选取同期60例正常体检者，其中男30例，女30例，年龄30~85岁，平均（53.12±4.29）岁，均无吸烟史，排除标准与哮喘患者相同。各组性别、年龄差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 分组方法62例首诊急性哮喘发作期患者作为急性组，58例哮喘缓解期患者作为缓解组患者，60例正常体检者作为对照组。再将急性组患者分为3个亚组，急性发作期22例为轻度组，中度急性发作期18例为中度组，重度急性发作期22例为重度组。

1.2.2 观察指标及检测方法所有患者均于清晨空腹抽取静脉血3 mL，经离心处理后留取上清液。采用流式细胞仪法检测血液中的Th1与Th2的浓度及二者之间的比值。采用ELISA法测定血清IL-2、IL-4、IL-10、IFN-γ、IgG、IgE水平，各血清细胞因子试剂盒均由北京中杉金桥生物有限公司提供，操作方法如下：①将特异性抗原与固相载体连接，形成固相抗原，洗涤除去未结合的抗原及杂质。②加稀释的受检血清，特异抗体与抗原结合，形成固相抗原抗体复合物，经洗涤后，固相载体上只留下特异性抗体，其他抗体及血清中的杂质由于不能与固相抗原结合，在洗涤过程中被洗去。③加酶标抗抗体，与固相复合物中的抗体结合，从而使该抗体间接地标记上酶。洗涤后，固相载体上的酶量就代表特异性抗体的量。

1.3 统计学方法

采用SPSS17.0进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验。相关性分析采用Pearson相关分析法，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1急性组、缓解组与对照组IgG、IgE、Th1、Th2、Th1/Th2及其细胞因子水平情况

急性组患者Th1、IL-2、IFN-γ、Th1/Th2水平显著低于对照组及缓解组，而Th2、IL-4、IL-10、IgG、IgE水平则高于对照组及缓解组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 急性组中轻度组、中度组及重度组IgG、IgE、Th1、Th2、Th1/Th2及其细胞因子水平情况

重度组患者Th1、IL-2、IFN-γ、Th1/Th2水平显著低于轻度组和中度组，而Th2、IL-4、IL-10、IgG、IgE水平则高于轻度组和中度组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 Th1、Th2细胞因子与IgG、IgE的关系

经Pearson相关分析可知，哮喘急性发作期患者血清IL-4、IL-10与IgG、IgE均呈正相关，而IL-2、IFN-γ均与IgG、IgE均呈负相关。见表3。

表3 Th1/Th2细胞因子与IgG、IgE的相关性

3 讨论

哮喘发病机制与环境、遗传、免疫调控等诸多因素有关。近年相关研究指出，哮喘免疫异常与Th1/Th2功能失衡及细胞比例异常有关[3]。患者表现为Th1细胞功能抑制及Th2功能亢进[4-5]。Th1细胞因子功能抑制可导致IL-2、IFN-γ水平受到抑制。Th2细胞功能亢进可刺激IL-4、IL-10等细胞因子生成过多[9]。IFN-γ、IL-4分别是Th1和Th2细胞的特征性细胞因子，该类细胞因子过度表达与体液免疫抑制有关，其数目增多可导致Th1/Th2比例失衡，并最终偏离Th2细胞产生炎症介质引起的气道变态反应，从而导致高气道反应及引起哮喘反复发作。IFN-γ主要由活化的T细胞及吞噬细胞产生，具有免疫调节作用，并可诱导Th0细胞向Th1细胞转化，抑制Th2细胞生成。IL-4是由Th2细胞产生，可促进B细胞增殖及活化，同时能调节抗体同型转换效应，促进IgE、IgG1生成，并具有抑制IgG2a、IgG2b的作用，其在Th1、Th2细胞调控中起到重要的作用[6-10]。IL-2可下调IgE产生的调节因子，并哮喘发病失调起到一定促进作用。IL-10可延长单核细胞体外存活的世界，具有趋化单核细胞，抑制巨噬细胞IL-1，IL-6，IL-8等炎症因子产生。施筠等[11]研究指出，在哮喘炎症早期，Th1、Th2均可生成IL-4，IL-10，且IL-10升高水平大于IL-4，IL-10升高可抑制信号通路的传递，使得相关表达不敏感，从而提示IL-10对哮喘患者病情的影响并不低于IL-4。

Kim等[12]认为IL-4/IFN-γ作为Th1/Th2细胞免疫应答模式，可产生IgE、IgG的正负调节因子，Th2分泌IL-4对IgE合成有正调节作用，而Th1分泌IFN-γ则起负调节作用，少量IFN-γ能完全阻断IL-4对IgE合成的促进作用。过多的IL-4或IFN-γ的缺乏可以引发IgE、IgG反应，从而导致机体出现高气道反应。相反增加IFN-γ的浓度或降低IL-4水平可抑制上述过程[11]。Brand等[13]认为Th1分泌的IL-2、IFN-γ细胞受抑制以及Th2产生的IL-4、IL-10、IL-13数量增加可刺激机体大量生成炎症介质并刺激气管大量生成嗜酸性细胞及IgE，IgE可介导机体出现I型变态反应，并最终导致支气管痉挛、气道高反应性及哮喘反复发作。本研究结果显示，哮喘急性组患者IL-2、IFN-γ水平显著低于对照组及缓解组，而IL-4、IL-10、IgG、IgE水平则高于对照组及缓解组，研究结果与Voraphani等[14]一致，从而提示Th1介导的IL-2、IFN-γ细胞抑制及Th2介导的IL-4、IL-10水平上升是导致哮喘急性发作的重要因素。其中重度急性期患者IL-2、IFN-γ水平显著低于轻中度急性期，而IL-4、IL-10、水平则高于轻、中度急性期，从而提示Th1/Th2细胞功能失衡程度将直接影响急性发作前哮喘患者病情的进展。与对照组相比，缓解期患者IL-2、IFN-γ细胞水平较低，而IL-4、IL-10水平较高，从而提示尽管哮喘缓解期患者病情稳定，但患者体内炎症因子水平仍处于紊乱状态，患者仍需继续接受抗炎治疗[15]。本研究中急性组患者IgG、IgE水平则高于对照组及缓解组，且随着急性哮喘患者病情的进展，IgG、IgE水平显著增加。经Pearson相关分析可知，哮喘急性发作期患者血清IL-4、IL-10与IgG、IgE均呈正相关，而IL-2、IFN-γ均与IgG、IgE均呈负相关，结果与Haapakoski等[16]研究一致，从而提示IgG、IgE可作为哮喘患者疾病分级及治疗缓解与否的评价指标。

综上所述，本研究支持了哮喘患者体内存在辅助性T淋巴细胞亚群（Th1/Th2）失衡的观点，在哮喘患者中Th1类细胞因子IL-2、IFN-γ水平下降及Th2类细胞因子IL-4、IL-10上升可促进哮喘患者发生高气道反应。因此通过动态观察IL-2、IFN-γ和IL-4、IL-10水平能有效反映哮喘患者炎症反应情况，可准确评价哮喘发生、发展、治疗效果及转归情况，为临床哮喘防治提供新的研究思路。随着研究的深入，支气管哮喘的治疗更注重于哮喘发病的起始阶段，就是如何调节Th细胞亚群的分化，这也是给了治疗哮喘开辟了一条新的途径。近年来，尝试通过增加哮喘患者体内的IFN-γ浓度，降低IL-4水平，来调节Th1/Th2之间的平衡是末来治疗哮喘的一个新途径与方向。

[参考文献]

[1]阳艳丽，潘玉琴，何帮顺，等.哮喘患儿外周血调节性T细胞和Th1/Th2的变化及其与哮喘病情的关系[J].中国当代儿科杂志，2011，13（6）：482-486.

[2]赵宏霞，庄哈娜，柯宇星，等.支气管哮喘患儿血清白细胞介素-4、白细胞介素-5和γ干扰素水平检测的意义[J].实用儿科临床杂志，2011，26（4）：270-271.

[3]王秀华，李晶，郭红，等.孟鲁司特对哮喘患儿外周血Th1/Th2细胞功能平衡的调节作用机制的研究[J].中国医药导报，2011，8（32）：64-65, 87.

[4]薛涛.Th1/Th2型细胞因子及免疫状态在支气管哮喘患儿治疗前后的变化[J].中国医药导报，2013，10（33）：81-83.

[5]申鸿，周萍，白香妮.支气管哮喘患儿血清白细胞介素-4、干扰素-γ及免疫球蛋白E水平测定及临床意义[J].中国医药导报，2012，9（25）：109-110.

[6]甘兵，钟声，张洪浩，等.白三烯受体拮抗剂对支气管哮喘患者Th1/Th2平衡及肺功能的影响[J].临床肺科杂志，2012，17（4）：717-718.

[7]孟玲.支气管哮喘患者血清肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6及白细胞介素-8水平变化研究[J].中国医药导报，2012，9（11）：61-62.

[8]Youssef DM，Elbehidy RM，Shokry DM，et al. The influence of leptin on Th1/Th2 balance in obese children with asthma [J]. J Bras Pneumol，2013，39（5）：562-568.

[9]朱洪，覃西，彭江龙，等.哮喘患者Th细胞与MMPs血清水平相关性分析[J].实用医学杂志，2011，27（18）：3334-3336.

[10]Yuan Y，Yang B，Ye Z，et al. Sceptridium ternatum extract exerts antiasthmatic effects by regulating Th1/Th2 balance and the expression levels of leukotriene receptors in a mouse asthma model [J]. J Ethnopharmacol，2013，49（3）：701-716.

[11]施筠，王婷，於葛华，等.尘螨变应性哮喘患儿外周血T淋巴细胞中协同刺激分子和细胞因子的异常表达及其意义[J].实用儿科临床杂志，2012，27（4）：242-244.

[12]Kim Y，Lee S，Kim YS，et al. Regulation of Th1/Th2 cells in asthma development：a mathematical model [J]. Math Biosci Eng，2013，10（4）：1095-1133.

[13]Brand S，Kesper DA，Teich RA，et al. DNA methylation of T（H）1/T（H）2 cytokine genes affects sensitization and progress of experimental asthma [J]. J Allergy Clin Immunol，2012，129（6）：1602.

[14]Voraphani N，Gladwin MT，Contreras AU，et al. An airway epithelial iNOS-DUOX2-thyroid peroxidase metabolome drives Th1/Th2 nitrative stress in human severe asthma [J]. Mucosal Immunol，2014，5（7）：889.

[15]Hwang YJ，Yun M，Jeong KT，et al. Uremic toxin indoxyl 3-sulfate regulates the differentiation of Th2 but not of Th1 cells to lessen allergic asthma [J]. Toxicol Lett，2014， 225（1）：130-138.

[16]Haapakoski R，Karisola P，Fyhrquist N，et al. Toll-like receptor activation during cutaneous allergen sensitization blocks development of asthma through IFN-gamma-dependent mechanisms [J]. J Invest Dermatol，2013，133（4）：964-972.

（收稿日期：2014-02-25本文编辑：苏畅）

[基金项目] 浙江省温州市鹿城区科技计划项目（编号Y12007）。

综上所述，本研究支持了哮喘患者体内存在辅助性T淋巴细胞亚群（Th1/Th2）失衡的观点，在哮喘患者中Th1类细胞因子IL-2、IFN-γ水平下降及Th2类细胞因子IL-4、IL-10上升可促进哮喘患者发生高气道反应。因此通过动态观察IL-2、IFN-γ和IL-4、IL-10水平能有效反映哮喘患者炎症反应情况，可准确评价哮喘发生、发展、治疗效果及转归情况，为临床哮喘防治提供新的研究思路。随着研究的深入，支气管哮喘的治疗更注重于哮喘发病的起始阶段，就是如何调节Th细胞亚群的分化，这也是给了治疗哮喘开辟了一条新的途径。近年来，尝试通过增加哮喘患者体内的IFN-γ浓度，降低IL-4水平，来调节Th1/Th2之间的平衡是末来治疗哮喘的一个新途径与方向。

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[6]甘兵，钟声，张洪浩，等.白三烯受体拮抗剂对支气管哮喘患者Th1/Th2平衡及肺功能的影响[J].临床肺科杂志，2012，17（4）：717-718.

[7]孟玲.支气管哮喘患者血清肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6及白细胞介素-8水平变化研究[J].中国医药导报，2012，9（11）：61-62.

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[10]Yuan Y，Yang B，Ye Z，et al. Sceptridium ternatum extract exerts antiasthmatic effects by regulating Th1/Th2 balance and the expression levels of leukotriene receptors in a mouse asthma model [J]. J Ethnopharmacol，2013，49（3）：701-716.

[11]施筠，王婷，於葛华，等.尘螨变应性哮喘患儿外周血T淋巴细胞中协同刺激分子和细胞因子的异常表达及其意义[J].实用儿科临床杂志，2012，27（4）：242-244.

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（收稿日期：2014-02-25本文编辑：苏畅）

[基金项目] 浙江省温州市鹿城区科技计划项目（编号Y12007）。

综上所述，本研究支持了哮喘患者体内存在辅助性T淋巴细胞亚群（Th1/Th2）失衡的观点，在哮喘患者中Th1类细胞因子IL-2、IFN-γ水平下降及Th2类细胞因子IL-4、IL-10上升可促进哮喘患者发生高气道反应。因此通过动态观察IL-2、IFN-γ和IL-4、IL-10水平能有效反映哮喘患者炎症反应情况，可准确评价哮喘发生、发展、治疗效果及转归情况，为临床哮喘防治提供新的研究思路。随着研究的深入，支气管哮喘的治疗更注重于哮喘发病的起始阶段，就是如何调节Th细胞亚群的分化，这也是给了治疗哮喘开辟了一条新的途径。近年来，尝试通过增加哮喘患者体内的IFN-γ浓度，降低IL-4水平，来调节Th1/Th2之间的平衡是末来治疗哮喘的一个新途径与方向。

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（收稿日期：2014-02-25本文编辑：苏畅）

[基金项目] 浙江省温州市鹿城区科技计划项目（编号Y12007）。