阿托伐他汀对冠状动脉慢血流患者内皮功能的影响

刘笃秋+夏中华+蔡彬+潘迪华+王典博

[摘要] 目的 研究阿托伐他汀对冠状动脉慢血流患者血脂、炎症标志物、血管内皮功能的影响。 方法 用校正的TIMI血流分级（CTFC）方法评价冠状动脉血流速度。于本院2012年8月～2013年10月因胸痛可疑冠心病行冠状动脉造影（CAG）检查的患者中选择诊断为慢血流的患者66例，随机分为他汀治疗组（31例）和常规治疗组（35例），他汀治疗组给予阿托伐他汀20 mg治疗4周，常规治疗组给予常规药物治疗。另选取36例有胸痛症状但CAG正常的无心脏病患者为正常对照组。采用ELISA法测定内皮素-1（ET-1）及白细胞介素6（IL-6）浓度，采用比色法测定NO水平。 结果 他汀治疗组治疗后总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）水平显著降低，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05）。他汀治疗组治疗后ET-1、IL-6水平明显降低，NO水平明显升高，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05）。 结论 短期服用阿托伐他汀治疗能改善冠状动脉慢血流患者的血管内皮功能。

[关键词] 冠状动脉慢血流；阿托伐他汀；内皮功能；内皮素-1；一氧化氮

[中图分类号] R972[文献标识码] A[文章编号] 1674-4721（2014）05（b）-0073-05

Effect of atrovastatin on endothelial function in patient with coronary slow flow

LIU Du-qiu XIA Zhong-hua▲ CAI Bin PAN Di-hua WANG Dian-bo

Department of Cardiovascular Medicine,Affiliated Hospital of Guilin Medical University,Guilin 541001,China

[Abstract] Objective To observe the effect of atorvastatin on lipid parameter,inflammation markers and endothelial function in patients with coronary slow flow.Methods The corrected TIMI frame count (CTFC) was used to evaluate coronary flow rates.66 cases of patients with coronary slow flow by underwent coronary angiography (CAG) because of chest pain from August 2012 to October 2013 were selected,and were randomly divided into atorvastatin treatment group (31 cases) and conventional therapy group (35 cases).The atorvastatin treatment group were received atorvastatin 20 mg for 4 weeks,the conventional therapy group were received conventional therapy.Another 36 cases of patients were selected as normal control group who suffered chest pain but the results of CAG came out normal.Serum ET-1 and IL-6 level were measured by ELISA.Serum NO was detected by chromatometry.Results After treatment,the TC,LDL-C,TG level of atorvastatin treatment group were significantly reduced,compared with before treatment,the difference was significant (P＜0.05).The NO,ET-1,IL-6 levels of atorvastatin treatment group were significantly improved,compared with before treatment,the difference was significant (P＜0.05).Conclusion Taking short-term atorvastatin can improve coronary endothelial function in patients with coronary slow flow.

[Key words] Coronary slow flow;Atrovastatin;Endothelial function;ET-1;NO

冠状动脉慢血流（coronary slow flow，CSF）的定义是在排除了冠状动脉血栓、痉挛、扩张及心脏瓣膜病、结缔组织病等影响因素的情况下，于行冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）术中未发现冠状动脉存在狭窄及阻塞性病变，但冠状动脉血流速度减慢的现象。该现象最先是Tambe等[1]于1972年报道，但当时由于受造影技术不成熟等多方面因素的影响，进一步的相关研究受限。随着CAG技术的发展和普及，CSF现象逐渐受到国内外心血管界的重视。但目前对CSF现象的病因、危险因素、病理生理机制仍不明确，治疗亦处于研究阶段。目前很少有他汀类药物对CSF患者血管内皮功能影响的报道，其潜在的相关作用机制也尚不明确。本研究是通过短期内给予CSF患者阿托伐他汀强化治疗，从而探讨阿托伐他汀对CSF患者血管内皮功能的影响，旨在为CSF的临床治疗提供新的思路及方法。

1 资料与方法

1.1 研究对象及基线参数测量

选择2012年8月～2013年10月在桂林医学院附属医院因典型或不典型胸痛发作怀疑有冠心病行CAG检查诊断为CSF的患者66例，随机分为他汀治疗组（31例）和常规治疗组（35例），并随机选取因胸痛查因考虑冠心病收住入院患者同期CAG显示血流正常的36例作为正常对照组。所有患者住院期间均须完善血常规、空腹血糖、肝功能、肾功能、心脏彩超等相关的检查，并记录年龄、性别、体重指数（BMI）、病史、血压、心率。他汀治疗组及常规治疗组分别在服药前及服药4周后，于清晨空腹状态下采集血液标本，并完成血脂基线参数[总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）]的检测。

本实验所有研究对象均已征得其书面同意，所有研究过程均已通过桂林医学院附属医院伦理委员会的批准。

1.2 冠状动脉血流速度测量及CSF判定标准

参与研究的受试患者均由桡动脉途径采用Judkins法行CAG术。血管影像结果需至少两名有经验的介入医师独立分析确定。校正的TIMI帧数（corrected TIMI frame count，CTFC）用于评价本研究受试者的冠状动脉血流速度。

CSF的判定标准：CAG检查结果示冠状动脉无狭窄及阻塞性病变，且在三支主要冠状动脉中至少有一支冠状动脉的CTFC＞27帧[2]。冠状动脉相对正常的对照组入选条件为冠状动脉狭窄＜20%，各支冠状动脉的CTFC≤27帧。

1.3 药物干预

他汀治疗组每晚服用阿托伐他汀钙片（商品名：立普妥，国药准字J20120049，辉瑞制药有限公司）20 mg；常规治疗组给予每日单硝酸异山梨酯缓释片（商品名：依姆多，国药准字H20030418，阿斯利康制药有限公司）60 mg和阿司匹林肠溶片（商品名：拜阿司匹林，国药准字J20080078，拜耳医药保健有限公司）100 mg治疗；两组均连服4周。CAG结果正常且运动试验阴性的正常对照组不采取特殊治疗干预。为防止受试患者因既往服用他汀类药物对研究结果产生影响，需所有入选受试者在参与研究前停止服用他汀类药物治疗至少2周。

Rawlings等[3]的研究结果示他汀药物服用者经过2周的药物洗脱期，其体内脂质代谢水平、内皮功能可恢复至未服用他汀类药物之前。

1.4 内皮素-1（ET-1）、白细胞介素6（IL-6）和NO的测定

采用酶联免疫吸附（ELISA）法测定血清ET-1及IL-6的浓度；采用比色法测定血清NO水平。受试患者于清晨空腹抽取外周血，以4000 r/min离心15 min分离血清，取上清液分装于1.5 ml离心管，编号后置于-80℃超低温冰箱冻存，待集中测定。ET-1、NO检测试剂盒均购自南京建成生物工程研究所，IL-6检测试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司。他汀治疗组及常规治疗组患者在治疗前及治疗4周后均分别取外周血样本进行检测。

1.5 排除标准

排除标准包括：①存在冠状动脉狭窄及阻塞性病变；②器质性心脏病；③严重的心律失常；④心功能不全患者；⑤高血压患者血压控制不佳；⑥糖尿病患者血糖控制不佳；⑦结缔组织疾病；⑧严重肝肾功能疾病；⑨存在他汀类药物禁忌证，如肝肾功能明显受损、他汀类药物过敏及有肌炎病史等；⑩不愿意中止他汀类药物治疗患者。

1.6 统计学分析

应用SPSS 18.0进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，治疗前各组基线资料的组间比较采用独立t检验，CSF患者治疗前后血脂参数及内皮功能指标的比较采用配对t检验。计数资料以百分率（%）表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者基线资料及内皮功能指标的比较

3组患者的年龄、性别、病史、血压、心率、冠心病家族史及血脂水平差异无统计学意义（P＞0.05）。他汀治疗组及常规治疗组有吸烟史的患者所占比例高于正常对照组，BMI大于正常对照组，差异有统计学意义（P<0.05），且血清内皮功能指标（ET-1、IL-6、NO）水平与正常对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2 他汀治疗组与常规治疗组患者治疗前后血脂水平变化的比较

常规治疗组治疗前后TC、LDL-C、TG水平差异无统计学意义（P>0.05）。他汀治疗组患者经4周治疗后，TC、LDL-C、TG水平显著下降，较治疗前差异有统计学意义（P<0.05）；且与常规治疗组比较，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

表2 他汀治疗组与常规治疗组患者治疗前后血脂水平变化的比较（mmol/L，x±s）

与本组治疗前比较，*P<0.05；与常规治疗组治疗后比较，#P<0.05

2.3 他汀治疗组与常规治疗组患者治疗前后内皮功能指标水平变化的比较

常规治疗组治疗前后的血浆ET-1、IL-6、NO水平差异无统计学意义（P>0.05）。他汀治疗组治疗后血浆ET-1、IL-6、NO水平显著改善，较治疗前差异有统计学意义（P<0.05）；且与常规治疗组比较，差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。

表3 他汀治疗组与常规治疗组患者治疗前后内皮功能指标水平

变化的比较（x±s）

与本组治疗前比较，*P<0.05；与常规治疗组治疗后比较，#P<0.05

2.4 不良反应

本研究未出现严重不良反应。他汀治疗组患者的肌酸激酶、转氨酶等生化指标治疗后未见明显异常。

3 讨论

随着冠状动脉造影技术的发展，CSF现象现在已经逐渐被国内心血管界所熟悉。CSF的患者最常见的临床表现为无特殊诱因、反复发作的胸痛症状，也有部分患者可表现为无特殊诱因的偶发晕厥或心悸，且这些症状都无法被其他疾病所解释。既往临床上，CSF常被认为是一种偶然现象，并未引起重视。但已有相关病例报告CSF患者心电图可表现为一过性ST段抬高，甚至心律失常等改变[4]，并且有临床研究已提示CSF也可能引起相应的临床事件，包括心肌缺血、急性冠状动脉综合征、室性心律失常致猝死[5]，所以应引起足够的重视。近年来，已有越来越多相关报道表明冠状动脉慢血流可能是一种新的疾病，并且作为能引起心肌缺血的独立因素，其预后可能较差。截至目前，引发CSF的确切机制仍不十分明确，其发病无法以单一学说全面解释，故CSF的发病很可能由多种病理生理过程共同参与。

诸多病理研究、临床研究和流行病学研究显示高脂血症是动脉粥样硬化（artherosclerosis，AS）的危险因素，并且可损伤血管内皮功能。AS是一个缓慢进展的多方面因素参与的慢性疾病，其中炎症与AS的进展密切相关[6]。大量流行病学调查证明，大多数AS患者血清胆固醇水平比正常人高，且AS程度随血浆胆固醇水平升高而加重。随着血管内超声技术在冠状动脉介入领域的发展，已有研究发现CSF患者冠状动脉内膜出现弥漫性增厚、血管壁钙化及冠状动脉血流储备分数降低[7]，提示内皮功能受损不仅仅发生于AS患者，甚至常常会早于AS斑块的形成，有学者分析CSF现象可能是AS的早期表现[8-9]。

血管内皮通过发挥内分泌及激素反应参与调节血管壁的动态平衡，构成了循环血液与血管平滑肌间生理屏障的重要部分[10]。内皮因子失调可导致内皮血管舒张异常，是引起微血管功能障碍的关键原因。血浆ET-1和NO是反映内皮功能的重要指标，血管内皮功能损伤的表现为血浆ET-1水平升高，而NO水平降低。Erdogan等[11]通过CSF患者心肌组织的病理活检等相关研究，分析CSF现象的发生与内皮功能损伤引起的冠状动脉微循环功能障碍存在相关性。

他汀类药物是羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，可通过竞争性抑制内源性胆固醇合成的限速酶（HMG-CoA还原酶），从而阻断细胞内羟甲戊酸的代谢途径，使内源性胆固醇合成减少。他汀类药物作为临床一线降脂药物，可以显著降低TC和LDL-C水平。除了降血脂，他汀类药物还具有抗炎[12-13]、改善内皮功能[14-15]等作用，其机制尚不明确，可能与通过抑制肝内甲氧戊酸的生物转化，降低白细胞与内皮细胞间相互作用，及减弱单核细胞趋化作用相关。而他汀类药物改善血管内皮功能，可能不只是由于降低了血脂参数水平。已有相关报道证实，单纯应用辛伐他汀与单纯应用依折麦布后比较，在相同的TC降幅下，仅他汀类药物能够改善内皮功能[16]。他汀类药物可对血管内皮产生影响的具体机制不详，其改善内皮功能很可能是通过甲羟戊酸敏感通路抑制异戊二烯合成，进一步使血管内皮表达内皮型一氧化氮合酶（eNOS）并释放NO相关，因为内皮源性NO作为重要的血管舒张调节因子，是正常机体内参与平衡血管内皮功能及维护血管结构完整的关键。

通过检测CSF患者与正常对照组患者的内皮功能指标，发现CSF患者的血清ET-1水平显著高于正常对照组患者，且NO水平显著低于正常对照组患者，进一步证实了CSF与内皮功能紊乱存在相关性。CSF患者的IL-6水平明显高于正常对照组患者，提示炎症因子有可能参与CSF的发病。本研究发现CSF患者的BMI显著高于正常对照组患者，且大都属于超重范畴内，提示超重可能是导致CSF发生的机制之一。吸烟可降低机体NO生物利用度，并且能直接损伤内皮细胞，从而影响内皮功能。既往有报道示冠状动脉TIMI帧数的增加，可作为吸烟对冠状动脉循环功能损伤的参考指标[17-18]，在本研究中，CSF患者吸烟比例明显高于正常对照组患者，而吸烟作为冠心病的独立危险因素，说明CSF有进一步发展为冠心病的可能。

通过对比阿托伐他汀治疗及常规治疗在CSF患者中的治疗作用，结果证实，阿托伐他汀能够改善内皮功能（降低ET-1、升高NO）、降低炎性标志物（IL-6），较常规治疗组差异有统计学意义。但本次研究仍然具有一定局限性，首先是设计的研究时间相对较短，并且应用阿托伐他汀的剂量相对固定，接下来跟进研究可考虑延长服药时间、调整服药剂量，改变他汀类药物的种类，以便更深入地评估他汀类药物对CSF患者内皮功能的影响情况；其次是研究样本量相对较少，尚需更大量的样本量使研究结果更确切。

综上所述，CSF患者短期应用阿托伐他汀治疗可显著改善血管内皮功能，且发挥该影响作用并不依赖于胆固醇水平的降低。但CSF的发病机制及他汀类药物改善CSF患者内皮功能的具体作用机制，仍有待于进一步研究。

[参考文献]

[1]Tambe AA，Demany MA，Zimmerman HA，et al.Angina pectoris and slow flow velocity of dye in coronary arteries：a new angiographic finding[J].Am Heart J，1972，84（1）：66-71.

[2]Gibson CM，Cannon CP，Daley WL et al.TIMI frame count：a quantitative method of assessing coronary artery flow[J].Circulation，1996，93（5）：879-888.

[3]Rawlings R，Nohria A，Liu PY，Donnelly J，et al.Comparison of effects of rosuvastatin （10mg） versus atorvastatin （40mg） on rho kinase activity in Caucasian men with a previous atherosclerotic event[J].Am J Cardiol，2009，103（4）：437-441.

[4]Wozakowska-Kaplon B，Niedziela J，Krzyzak P，et al.Clinical manifestations of slow coronary flow from acute coronary syndrome to serious arrhythmias[J].Cardiol J，2009， 16（5）：462-468.

[5]Cutri N，Kucia AM，Beltrame JF.Continuous ST/T wave monitoring during an acute coronary syndrom a presentation in patients with the coronary slow flow phenomenon （CSFP）[J].Heart Lung Circ，2008，17：12-20.

[6]Celebi H，Catakoglu AB，Kurtoglu H，et al.The relation between coro-nary flowrate，plasma endothelin-1 concentrations，and clinical characteristics in patients with normal coronary arteries[J].Cardiovasc Revnsc Med，2008，9（3）：144-148.

[7]Guray U，Guray Y，Yilmaz V，et al.Aortic pulse pressure and aortic pulsatility in patients with coronary slow flow[J].Cardiology，2007，107（4）：233-238.

[8]Pekdemir H，Cin VG，Ci?觭ek D，et al.Slow coronary flow may be a sign of diffuse atherosclerosis：contribution of FFR and IVUS[J].Acta Cardiol，2004，59（2）：127-133.

[9]Sezgin AT，Sigirci A，Barutcu I，et al.Vascular endothelial function in patients with slow coronary flow[J].Coron Artery Dis，2003，14（2）：155-161.

[10]Pekdenir H，Polat G，Cin VG，et al.Elevated plasma endothel in levels in coronary sinus during rapidright atrialpacing in patients with slow coronary flow[J].Int J Cardiol，2004，97（3）：3524.

[11]Erdogan D，Caliskan M，Gullu H，et al.Coronary flow reserve is impaired in patients with slow coronary flow[J].Atherosclerosis，2007，191（1）：168-174.

[12]Nissen SE，Tuzcu EM，Schoenhagen P，et al.Statin therapy，LDL cholesterol，C-reactive protein，and coronary artery disease[J].N Engl J Med，2005，352 （1）：29-38.

[13]Qu HY，Xiao YW，Jiang GH，et al.Effect of atorvastatin versus rosuvastatin on levels of serum lipids，inflammatory markers and adiponectin in patients with hypercholesterolemia[J].Pharm Res，2009，26（4）：958-964.

[14]Landsberger M，Jantzen F，Konemann S，et al.Blockade of geranylgeranylation by rosuvastatin upregulates eNOS expression in human venous endothelial cells[J].Biochem Biophys Res Commun，2005，336（4）：1005-1009.

[15]Brunetti ND，Maulucci G，Casavecchia GP，et al.Improvement in endothelium dysfunction in diabetics treated with statins：a randomized comparison of atorvastatin 20mg versus rosuvastatin 10 mg[J].J Interv Cardiol，2007， 20（6）：481-487.

[16]Landmesser U，Bahlmann F，Mueller M，et al.Simvastatin versus ezetimibe：pleiotropic and lipid-lowering effects on endothelial function in humans[J].Circulation，2005， 111（18）：2356-2363.

[17]Xia S，Deng SB，Wang Y，et al.Clinical analysis of the risk factors of slow coronary flow[J].Heart Vessels，2011， 26（5）：480-486.

[18]Erbay AR，Turhan H，Senen K，et al.Documentation of slow coronary flow by the thrombolysis in myocardial infarction frame count in habitual smokers with angiographically normal coronary arteries[J].Heart Vessels，2004，19（6）：271-274.

（收稿日期：2014-03-25本文编辑：郭静娟）

[基金项目] 广西壮族自治区卫生厅重点科研课题（重2011 009）

[作者简介] 刘笃秋（1989-），男，籍贯：湖北；桂林医学院2012级在读硕士研究生；专业：心血管内科；研究方向：急性冠状动脉综合征的诊断与治疗

▲通讯作者：夏中华（1970-），男，籍贯：广西；硕士研究生导师，硕士，主任医师，教授，科室副主任，主要研究方向为急性冠状动脉综合征的诊断与治疗，主要成果：在省级以上专业杂志发表相关论文十余篇

[14]Landsberger M，Jantzen F，Konemann S，et al.Blockade of geranylgeranylation by rosuvastatin upregulates eNOS expression in human venous endothelial cells[J].Biochem Biophys Res Commun，2005，336（4）：1005-1009.

[15]Brunetti ND，Maulucci G，Casavecchia GP，et al.Improvement in endothelium dysfunction in diabetics treated with statins：a randomized comparison of atorvastatin 20mg versus rosuvastatin 10 mg[J].J Interv Cardiol，2007， 20（6）：481-487.

[16]Landmesser U，Bahlmann F，Mueller M，et al.Simvastatin versus ezetimibe：pleiotropic and lipid-lowering effects on endothelial function in humans[J].Circulation，2005， 111（18）：2356-2363.

[17]Xia S，Deng SB，Wang Y，et al.Clinical analysis of the risk factors of slow coronary flow[J].Heart Vessels，2011， 26（5）：480-486.

[18]Erbay AR，Turhan H，Senen K，et al.Documentation of slow coronary flow by the thrombolysis in myocardial infarction frame count in habitual smokers with angiographically normal coronary arteries[J].Heart Vessels，2004，19（6）：271-274.

（收稿日期：2014-03-25本文编辑：郭静娟）

[基金项目] 广西壮族自治区卫生厅重点科研课题（重2011 009）

[作者简介] 刘笃秋（1989-），男，籍贯：湖北；桂林医学院2012级在读硕士研究生；专业：心血管内科；研究方向：急性冠状动脉综合征的诊断与治疗

▲通讯作者：夏中华（1970-），男，籍贯：广西；硕士研究生导师，硕士，主任医师，教授，科室副主任，主要研究方向为急性冠状动脉综合征的诊断与治疗，主要成果：在省级以上专业杂志发表相关论文十余篇

[14]Landsberger M，Jantzen F，Konemann S，et al.Blockade of geranylgeranylation by rosuvastatin upregulates eNOS expression in human venous endothelial cells[J].Biochem Biophys Res Commun，2005，336（4）：1005-1009.

[15]Brunetti ND，Maulucci G，Casavecchia GP，et al.Improvement in endothelium dysfunction in diabetics treated with statins：a randomized comparison of atorvastatin 20mg versus rosuvastatin 10 mg[J].J Interv Cardiol，2007， 20（6）：481-487.

[16]Landmesser U，Bahlmann F，Mueller M，et al.Simvastatin versus ezetimibe：pleiotropic and lipid-lowering effects on endothelial function in humans[J].Circulation，2005， 111（18）：2356-2363.

[17]Xia S，Deng SB，Wang Y，et al.Clinical analysis of the risk factors of slow coronary flow[J].Heart Vessels，2011， 26（5）：480-486.

[18]Erbay AR，Turhan H，Senen K，et al.Documentation of slow coronary flow by the thrombolysis in myocardial infarction frame count in habitual smokers with angiographically normal coronary arteries[J].Heart Vessels，2004，19（6）：271-274.

（收稿日期：2014-03-25本文编辑：郭静娟）

[基金项目] 广西壮族自治区卫生厅重点科研课题（重2011 009）

[作者简介] 刘笃秋（1989-），男，籍贯：湖北；桂林医学院2012级在读硕士研究生；专业：心血管内科；研究方向：急性冠状动脉综合征的诊断与治疗

▲通讯作者：夏中华（1970-），男，籍贯：广西；硕士研究生导师，硕士，主任医师，教授，科室副主任，主要研究方向为急性冠状动脉综合征的诊断与治疗，主要成果：在省级以上专业杂志发表相关论文十余篇