急性高容量血液稀释（AHHD）对靶控输注（TCI）不同溶剂丙泊酚血药浓度的影响

刘 伟刘晓茜宫 燕唐 俊△张丽军

（1复旦大学附属金山医院麻醉科 上海 201508；2上海市公共卫生临床中心科学研究部 上海 201508）

急性高容量血液稀释（AHHD）对靶控输注（TCI）不同溶剂丙泊酚血药浓度的影响

刘 伟1刘晓茜2宫 燕1唐 俊1△张丽军2

（1复旦大学附属金山医院麻醉科 上海 201508；2上海市公共卫生临床中心科学研究部 上海 201508）

目的观察急性高容量血液稀释（acute hypervolemic hemodilution，AHHD）对靶控输注（target controlled infusion，TCI）不同溶剂丙泊酚血药浓度及脑电双频指数（bispectral index，BIS）的影响，以指导血液稀释期间麻醉药丙泊酚的使用。方法40例ASA I～Ⅱ级择期手术患者随机分为4组：长链丙泊酚稀释组（LH组）与未稀释组（L组），中长链丙泊酚稀释组（MH组）与未稀释组（M组），每组10例。全程使用丙泊酚TCI静脉麻醉，以血浆靶浓度4μg/mL进行诱导气管插管，插管后即刻降至3μg/mL持续输注。在3μg/mL丙泊酚TCI 10 min时，LH和MH组以15 m L/kg输注羟乙基淀粉130/0.4氯化纳注射液实施血液稀释，L和M组输注乳酸林格氏液。于术前（T0）、3μg/mL丙泊酚输注10 min（T1）、70 min（T2）、90 min（T3）时，采集动脉血，测定血球压积（hematocrit，Hct），用HPLC法测定丙泊酚浓度，同时观察BIS的变化。结果T2、T3与T0相比较，LH组Hct值分别降低25.6%、28.2%，MH组Hct值分别降低28.9%、28.2%。T2、T3时LH、MH组丙泊酚血药浓度分别为1.80、1.78μg/mL和1.84、1.76μg/m L，均明显低于靶控浓度3μg/m L（P＜0.05）。稀释组丙泊酚血药浓度明显低于未稀释组（P＜0.05）。LH、MH组在T2、T3时的BIS值分别为49.89、49.55和49.66、49.33，较L、M组的41.89、41.22和40.55、40.67明显升高（P＜0.01）。不同溶剂丙泊酚间的血药浓度无明显差异。结论AHHD后丙泊酚的血药浓度较TCI设定值明显下降，且BIS值有所上升，因此为了维持麻醉深度可能需要增加丙泊酚剂量，且两种不同溶剂丙泊酚间没有差异。

急性高容量血液稀释（AHHD）； 丙泊酚； 血药浓度； 脑电双频指数（BIS）； 靶控输注（TCI）

急性高容量血液稀释（acute hypervolemic hemodilution，AH HD）作为围术期血液保护的手段之一已广泛应用于临床[1]，它不仅能节约用血，而且具有省时经济、操作简便、易于推广等特点。然而，血容量的稀释可能会影响血药浓度，从而影响药物作用。靶控输注（target controlled infusion，TCI）以药代动力学和药效动力学原理为基础，由计算机控制给药输注速率，达到血浆或效应室的药物模拟浓度。但是TCI只是以群体药代学数据模拟计算血浆或效应室靶浓度，并非机体的真实数据，且不能反映个体间的药代动力学差异。研究认为，血容量改变和特殊生理状态可明显改变丙泊酚的药代动力学和药效学，AH HD增加了丙泊酚的全身清除率，缩短了消除半衰期，可能导致药效减弱[2-3]。本研究旨在讨论在高容量血液稀释条件下，不同溶剂的丙泊酚在恒定的TCI血浆靶浓度下机体实际血药浓度的变化，并根据脑电双频指数（bispectral index，BIS）推断麻醉药效的变化。为了减少丙泊酚注射痛，我们将溶剂改进为中长链，并探讨不同溶剂对药代动力学的影响。

资料和方法

研究对象经复旦大学附属金山医院伦理委员会批准，选择40例择期骨科手术患者，年龄30～60岁，ASA I～Ⅱ级，无心脑肝肾等系统性疾病，术前血球血积（hematocrit，Hct）≥35%、Hb≥110 g/L，预计出血量≥500 m L。按随机数表法分为4组：实验组为长链丙泊酚稀释组（LH组）和中长链丙泊酚稀释组（MH组），对照组为长链丙泊酚未稀释组（L组）和中长链丙泊酚未稀释组（M组），每组10例。采用双盲法给药。

给药方法麻醉前1 h肌注苯巴比妥0.1 g和阿托品0.5 mg。入室后常规监测心电图、无创血压及血氧饱和度，并行右颈内静脉穿刺置管，用于术中补液和测中心静脉压，于桡动脉穿刺置管用于动脉测压和采集血样，所用监护仪为GE Datex s/5（芬兰GE Healthcare公司）。根据体重、禁食时间输入乳酸林格氏液0.7 m L·kg-1·h-1进行补液。以长链丙泊酚（静安，批号10EA9813，北京费森尤斯卡比医药有限公司）或者中长链丙泊酚（竞安，批号16FG0237，北京费森尤斯卡比医药有限公司）进行靶控输注（威利方舟注射泵，广西威利方舟科技有限公司，选用Marsh模型）。血浆靶浓度丙泊酚4μg/m L、芬太尼4μg/kg、罗库溴铵0.9μg/kg麻醉诱导行气管插管，然后行机械通气（GE Aspire 7900麻醉机（美国GE公司）；插管完成后调整丙泊酚TCI浓度至3μg/m L，并辅以瑞芬太尼0.25μg·kg-1·min-1维持麻醉，术中间断追加芬太尼和罗库溴铵直至麻醉结束。

在丙泊酚TCI浓度调整为3μg/mL后10 min时，LH、MH组开始输注羟乙基淀粉130/0.4氯化纳注射液（万汶，批号81FI071，北京费森尤斯卡比医药有限公司）实施血液稀释，输入量为15 m L/kg，60 min内输注完毕，L、M组根据四二一法则输注乳酸林格氏液，以补充生理丢失量和生理需求量。术中监测Hct、平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）、BIS和中心静脉压（central venous pressure，CVP）。术中MAP控制在60～110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa，下同），静脉注射乌拉地尔和去氧肾上腺素进行调控。如CVP高于15 cm H2O （1 cm H2O=0.102 kPa，下同）则停止稀释观察，并剔除该病例。如稀释后测定Hct＜25%，则停止实验，剔除该病例，根据情况可输入红细胞悬液。

于麻醉诱导前（T0）、丙泊酚TCI调整为3μg/m L后10 min（T1）、70 min（T2）、90 min（T3）时采动脉血测定Hct，以判断血液稀释的程度。并将动脉血1 m L置入肝素抗凝试管，即刻离心（13 400×g 10 min，取血浆置于-20°冰箱保存待测，用HPLC（Agilent 1100，美国安捷伦公司）测定丙泊酚的血药浓度。

统计分析应用SPSS 17.0统计软件包进行统计学处理，计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验，计数资料采用χ2检验和单向方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

患者一般资料各组患者的年龄、性别比、体重的差异均无统计学意义（P＞0.05，表1）。

表1 患者的一般资料Tah 1 Patient information（±s）

表1 患者的一般资料Tah 1 Patient information（±s）

ParameterLH groupL groupMH groupM groupPGender（M/F）4/65/55/56/40.849Weight（kg）64.1±8.7466.8±11.5565.6±10.2364.1±10.940.924Age（y）46.1±6.446.7±7.5447.1±9.0748.3±6.310.925

稀释前后各组检测指标的变化各组均未发生因生理指标异常而剔除病例的情况，CVP、MAP均在正常范围内，AHHD结束后（T2、T3）LH组与L组、MH组与 M组的CVP值有明显差异（P＜0.01，表2）。

表2 稀释前后CVP和MAP的变化Tah 2 CVP and MAP values hefore and after hemodilution （±s）

表2 稀释前后CVP和MAP的变化Tah 2 CVP and MAP values hefore and after hemodilution （±s）

aLH groupvs.L group；bMH groupvs.M group.（1）vs.L group，P＜0.01；（2）vs.M group，P＜0.01.

VariableTimeLH groupL groupMH groupM groupPaPbCVP（cm H2O）T08.20±0.788.10±0.888.20±1.488.20±1.030.7911.000T18.40±0.848.00±0.948.40±1.438.70±1.160.3310.613T210.80±1.23（1）9.00±1.0511.30±1.34（2）8.90±0.990.0020.000T311.00±1.25（1）9.10±0.8810.90±1.59（2）8.90±1.100.0010.004MAP（mm Hg）T094.80±6.1492.80±12.8892.80±7.4393.70±9.880.6630.821T178.90±5.5979.70±7.9475.30±5.5879.90±6.500.7970.107T285.90±13.9477.60±6.8082.30±9.2477.30±8.350.1080.220124 T383.90±11.9179.30±6.9582.60±5.8178.30±6.090.3050.

AHHD 结束后（T2、T3）与基础值相比（T0），LH组的Hct值分别降低25.6%、28.2%，MH组的Hct值分别降低28.9%、28.2%，达到中度血液稀释程度，且LH组与L组、MH组与M组的Hct值差异统计学意义（P＜0.05，表3）。

LH和MH组在AHHD后T2、T3时的BIS值显著高于L和 M组（P＜0.01，表4）。BIS值与丙泊酚血浆浓度呈明显负相关（r=-0.511，P＜0.01）。

AHHD对丙泊酚TCI血药浓度的影响见表5。TCI输注期间，LH和MH组在AHHD后各时点（T2、T3）的血药浓度明显低于L和M组（P＜0.05）。

表3 稀释前后Hct值的变化Tah 3 Hct values hefore and after hemodilution ±s，%）

表3 稀释前后Hct值的变化Tah 3 Hct values hefore and after hemodilution ±s，%）

aLH groupvs.L group；bMH groupvs.M group.（1）vs.L group，P＜0.01；（2）vs.M group，P＜0.05.

TimeLH groupL groupMH groupM groupPaPbT00.39±0.030.38±0.0240.38±0.060.39±0.020.7290.553T10.37±0.030.37±0.030.35±0.060.36±0.020.9440.504T20.29±0.04（1）0.36±0.020.27±0.06（2）0.35±0.030.0000.005012 T30.28±0.03（1）0.36±0.020.27±0.07（2）0.34±0.030.0000.

表4 稀释前后BIS值的变化Tah 4 BIS values hefore and after hemodilution （±s）

表4 稀释前后BIS值的变化Tah 4 BIS values hefore and after hemodilution （±s）

aLH groupvs.L group；bMH groupvs.M group.（1）vs.L group，P＜0.01；（2）vs.M group，P＜0.01.

TimeLH groupL groupMH groupM groupPaPbT096.78±1.5696.78±1.5696.55±1.4296.44±0.881.0000.707T139.11±2.9340.22±3.5337.11±4.1339.44±3.000.3320.109T249.89±4.73（1）41.89±2.6249.66±5.70（2）40.55±4.240.0000.001000 T349.55±6.11（1）41.22±3.0349.33±5.29（2）40.67±2.690.0010.

表5 稀释前后血药浓度的变化Tah 5 Plasma concentrations hefore and after hemodilution （±s，μg/m L）

表5 稀释前后血药浓度的变化Tah 5 Plasma concentrations hefore and after hemodilution （±s，μg/m L）

aLH groupvs.L group；bMH groupvs.M group.（1）vs.L group，P＜0.05；（2）vs.M group，P＜0.01.

TimeLH groupL groupMH groupM groupPaPbT13.05±0.75（1）2.75±0.712.95±0.462.77±0.740.3660.544T21.80±0.34（1）2.68±0.891.84±0.60（2）2.71±0.410.0120.002005 T31.78±0.48（1）2.72±0.941.76±0.55（2）2.59±0.570.0170.

讨 论

为了节约用血并减少异体输血的并发症，血液稀释在临床上得到广泛应用。目前血液稀释主要有急性等容量血液稀释（acute normovolemic hemodilution，ANHD）与 AHHD 两种形式。ANHD可有效减少术中的异体输血率和输血量，但操作复杂费时，还可能导致污染，在实际工作中开展有一定的困难。虽然有文献提出AHHD改善出血的效果不及等容量稀释[4]，但其实施过程简单，费用较低且不存在血液污染的问题，因而可操作性更强。AHHD进行血液稀释后，由于血容量增加，体液分布发生改变，在同等给药条件下，麻醉药物在血液以及效应部位的浓度可能会发生变化，进而影响药物的作用。丙泊酚作为静脉麻醉药的常用药物，如果其药物浓度改变，麻醉深度可能将随之变化。

TCI是以药代动力学和药效动力学原理为基础，由计算机控制给药输注速率，达到假定的血浆或效应室的药物浓度，在临床麻醉中达到按临床需要调节麻醉、镇静和镇痛深度的目的。丙泊酚TCI能够较好地维持机体药物浓度的稳定性，目前已广泛使用于临床。然而值得注意的是，TCI所设定的药物浓度只是根据药代学数据计算的假想浓度，并非真实的药物浓度，并且不能反映个体间的药代动力学差异，同时患者的病理生理改变也可能影响实际的药物浓度。因此，AHHD时的靶控浓度是否还能准确符合实际的血药浓度，或者是否会影响麻醉的深度非常值得研究。

BIS是目前唯一得到FDA批准的评价镇静程度的脑电监测指标，与丙泊酚血药浓度的相关性非常好[5]，所以是理想的丙泊酚药效指标，且不会受到阿片类药物的镇痛作用的影响[6-7]，因此，我们以BIS作为丙泊酚的效应指标来研究在AHHD下机体实际的血药浓度是否和丙泊酚TCI所设定的血浆靶浓度一致，血液稀释是否会影响丙泊酚的药效即影响BIS值。

Tang等[8]在H HD后静脉推注丙泊酚首剂量，然后间断抽血监测丙泊酚的血药浓度，以了解丙泊酚的药代动力学变化，但是血液稀释过程中容量变化是动态的，不仅使血管内容量增大，血管内静水压增高，亦可导致液体向组织内渗透，使组织含水量增加，从而影响药物的分布。本研究直接根据临床需要设定TCI的血药浓度，在达到模拟的稳态浓度时，直接测定丙泊酚的血药浓度，揭示稀释后实际浓度和模拟稳定浓度间的差异，并通过监测麻醉深度（BIS）来反映麻醉的效果。在丙泊酚TCI运行的过程中，未稀释前4组的丙泊酚血药浓度无明显差异，TCI模拟的浓度与实际浓度基本符合。AHHD后，实测LH组和MH组的丙泊酚血药浓度明显低于未稀释的L组和M组，且LH组和MH组稀释后的丙泊酚血药浓度明显低于稀释前的血药浓度，而L组和M组的丙泊酚血药浓度前后则变化不明显，说明稀释可以降低血药浓度。LH组和MH组稀释后的BIS监测值高于L组和M组，同时实测的AHHD后的血药浓度低于未稀释前的浓度，BIS值和丙泊酚血药浓度有很好地负相关。上述结果表明，血液稀释的确会导致血药浓度的下降，BIS所代表的麻醉深度也随血药浓度的下降而升高，即麻醉减浅可能导致患者术中知晓等并发症。

分析血药浓度下降的原因，可能与AHHD引起机体有效血容量增加，导致丙泊酚的表观容积增加有关，在丙泊酚TCI血浆靶浓度恒定的情况下，体内的药物总量是不变的，血药浓度相应降低。肝脏是丙泊酚的主要代谢器官，肝脏的血流灌注情况、对药物的摄取率是决定代谢率的主要因素，AHHD使血容量改变，增加肝血流量，导致丙泊酚清除率增加[9-10]，消除半衰期减短，这也是导致血药浓度降低的可能原因。总之，镇静深度与血药浓度之间的关系明确，要想维持稳定的麻醉深度，使血液稀释后的实际血药浓度达到TCI设置的血浆靶浓度，必须要提高所设定TCI血浆靶浓度。至于在原有的基础上提高多少才能使实际血浆浓度达到预计值，还需进一步研究。

另外，本研究同时测定了中长链脂肪乳剂和长链脂肪乳剂两种不同溶剂的丙泊酚制剂，两者间的血药浓度在TCI时无明显差异，并且AH HD后两种不同溶剂的丙泊酚血药浓度下降的趋势和程度相似，提示中长链丙泊酚和长链丙泊酚的等效性，临床实际使用时无需对两种不同溶剂丙泊酚另作调整。

本实验发现，AHHD可导致TCI丙泊酚时的实际血药浓度比设定浓度明显下降，从而导致丙泊酚的麻醉深度减弱，因此在实施AH HD时，TCI设定浓度应适当提高，否则可能造成麻醉深度不足，发生术中知晓等并发症；不同溶剂的丙泊酚在稀释过程中不存在差异，可同等使用。

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Effects of acute hypervolemic hemodilution（AHHD）on plasma concentration of different solvents of propofol hy target controlled infusion（TCI）

LIU Wei1，LIU Xiao-qian2，GONG Yan1，TANG Jun1△，ZHANG Li-jun2
（1Department of Anesthesiology，Jinshan Hospital，Fudan University，Shanghai201508，China；2Department of Scientific Research，Shanghai Public Health Clinical Center，Shanghai201508，China）

acute hypervolemic hemodilution （AH HD）； propofol； plasma concentration；bispectral index（BIS）； target contralled infusion（TCI）

R 614.2+4

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2014.02.017

2013-06-28；编辑：段佳）

上海金山区科委基金（2010-3-05）

△Corresponding author E-mail：mdtangj@sina.com

【Ahstract】 OhJectiveTo study effects of acute hypervolemic hemodilution（AHHD）on plasma concentration and bispectral index（BIS）of different solvents of propofol by target controlled infusion（TCI），for regulating use of propofol during hemodulition.MethodsForty patients of ASA I-Ⅱundergoing elective surgery were randomly equally divided into 4 groups：group L and LH were infused with propofol long chain fat emulsion injection，and group M and MH with propofol medium and long chain fat emulsion injection.Group LH and MH were for AHHD.All cases accepted total intravenousanesthesia，and were induced and maintained by TCI of propofol at 4μg/m L and 3μg/m L.Group LH and MH were infused with hydroxyethyl starch of 15 m L/kg.Group L and H were infused with Ringer＇s solution according the physical loss.Arterial blood samples were collected before the operation（T0）and 10，70 and 90 min after TCI of propofol at 3μg/m L （T1，T2，T3），while BIS and hematocrit（Hct）were recorded.Propofol concentration was detected by HPLC.ResultsHct values of group LH and MH dropped 25.6%，28.2%and 28.9%，28.2%after AHHD.Plasma concentration of propofol dropped 1.80，1.78μg/m L and 1.84，1.76μg/m L in group LH and MH，which were significantly lower than those in group L and M （P＜0.05）.These values remain unchanged in Group L and M.BIS values were 49.89，49.55 and 49.66，49.33 in group LH and MH after AHHD respectively，it was apparently higher than group L and M （P＜0.01）.It has no obviously difference between different solvents of propofol.ConclusionsAfter AHHD，the actual plasma concentration of propofol showed below the set one，while BIS increase.Propofol dose should be increased for keep accurate anesthetic depth.There was no difference between two different solvents of propofol.

*This work was supported hy Jinshan Science and Technology Innovation Foundation of Jinshan District，Shanghai（2010-3-05）.