福多司坦与乙酰半胱氨酸对慢性阻塞性肺疾病并发肺纤维化疗效比较

鲍丽娟，郑金旭

（1.江苏大学附属金坛医院呼吸科，江苏金坛213200；2.江苏大学附属医院呼吸科，江苏镇江212001）

福多司坦与乙酰半胱氨酸对慢性阻塞性肺疾病并发肺纤维化疗效比较

鲍丽娟1，郑金旭2

（1.江苏大学附属金坛医院呼吸科，江苏金坛213200；2.江苏大学附属医院呼吸科，江苏镇江212001）

目的：探讨长期口服福多司坦与乙酰半胱氨酸对慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）并发肺纤维化的影响。方法：选择COPD患者、COPD并发肺纤维化患者及体检健康者各60例，分别作为COPD组、并发症组及对照组。检测3组IL-1、IL-8、层黏蛋白、透明质酸、用力肺活量占预计值百分比（FVC%pred）、第1秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%pred）、第1秒用力呼气容积占用力肺活量百分比（FEV1／FVC）、一氧化碳弥散量占预计值百分比（DLCO%pred）等8项指标；对COPD组和并发症组患者行圣乔治呼吸问卷（SGRQ）调查和高频CT检查，再将COPD组及并发症组随机各均分为3组，分别为未干预COPD组、福多司坦COPD组、乙酰半胱氨酸COPD组，未干预并发症组、福多司坦并发症组、乙酰半胱氨酸并发症组。福多司坦组与乙酰半胱氨酸组分别给予给予福多司坦（0.4 g／次）及乙酰半胱氨酸（0.6 g／次），3次／d，连续口服6个月，然后复测上述指标和检查。结果：与对照组相比，COPD组和并发症组IL-1、IL-8、层黏蛋白、透明质酸明显增高（P＜0.05），并发症组明显高于COPD组（P＜0.05）；FEV1%pred、FVC%pred、FEV1／FVC、DLCO%pred明显降低（P＜0.01），并发症组明显低于COPD组（P＜0.05）。与未干预组相比，福多司坦组及乙酰半胱氨酸组IL-1、IL-8、层黏蛋白、透明质酸均明显降低，FEV1%pred、FVC%pred、DLCO%pred均明显升高，生活质量明显改善，高频CT下表现明显好转；福多司坦组变化较乙酰半胱氨酸组明显（P＜0.05）。结论：长期口服福多司坦及乙酰半胱氨酸可以延缓COPD进展，对于并发肺纤维化的COPD患者改善作用明显，且福多司坦的治疗作用优于乙酰半胱氨酸。

慢性阻塞性肺疾病；肺纤维化；福多司坦；乙酰半胱氨酸

近年来对慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）并发肺纤维化的研究发现，肺纤维化是COPD发展的重要趋势之一，其临床表现、病理生理和病理组织改变与单独的特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）不同［1］。大剂量的乙酰半胱氨酸对COPD并发肺纤维化患者有良好的临床疗效［2］。本研究从细胞因子、细胞基质、呼吸生理指标方面对COPD及COPD并发肺纤维化的差异进行研究；同时比较乙酰半胱氨酸及福多司坦两种药物对COPD及COPD并发肺纤维化的治疗效果。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2012年6月至2013年6月于我院呼吸内科门诊长期随访处于稳定期的COPD患者、COPD并发肺纤维化患者及健康体检者各60例，分别为COPD组，并发症组，对照组。所有入选对象无工业粉尘接触史，既往无结核病、支气管哮喘、支气管扩张症等其他呼吸系统疾病史，无甲亢、糖尿病等内分泌系统疾病，无肝肾功能异常、营养不良及恶性肿瘤等病史。

COPD组男32例，女28例，年龄42～83（67.20 ±10.23）岁，吸烟者43例，吸烟指数357～658（497.00±72.56）；并发症组男33例，女27例，年龄45～80（68.68±9.29）岁，吸烟者42例，吸烟指数339～712（506.00±82.31）；对照组男30例，女30例，年龄40～78（69.70±7.69）岁。所入选患者均处于病情稳定期。

3组之间性别、年龄差异均无统计学意义。COPD组及并发症组吸烟指数差异无统计学意义。

1.2 诊断标准

1.2.1 COPD诊断标准 根据吸烟等发病危险因素、临床症状、体征及肺功能检查等综合分析确定。不完全可逆的气流受限是COPD诊断的必备条件。吸入支气管舒张药后第1秒用力呼气容积占用力肺活量百分比（FEV1／FVC）＜70%可确定为不完全可逆性气流受限。少数患者并无咳嗽、咳痰、明显气促等症状，仅在肺功能检查时发现FEV1／FVC＜70%，在除外其他疾病后，亦可诊断为COPD［3］。COPD在高频CT下表现为肺纹理增粗，紊乱，肺野透光度增加，合并或不合并肺气肿。其中，有3种变型：A型，无肺气肿，有支气管壁增厚（bronchial wall thickening，BWT）；E型，有明显的肺气肿，无BWT；M型，肺气肿和BWT共存。

1.2.2 COPD并发肺纤维化诊断标准 符合COPD诊断标准，并且查体肺部Velcro啰音、杵状指（趾），病程中影像学出现间质纤维化征象，如胸部CT和（或）高频CT表现为两肺呈网状改变、蜂窝肺、磨玻璃影、胸膜下线征、肺纹理增多增粗。

1.3 生活质量评分

根据圣乔治呼吸问卷（St George′s Respiratory Questionnaire，SGRQ），对呼吸困难症状、工作生活及自理能力受限程度、社交活动心理影响来评分。分值0～100分，分值越高，代表生活质量越低，疾病对患者的影响越严重。

1.4 研究方法

详细询问患者病史，仔细查体，并行SGRQ调查和高频CT检查。3组受试者于空腹时采集血液，按常规方法离心取血清，标本送南京迪安公司检测IL-1、IL-8、层黏蛋白、透明质酸；在金坛市人民医院肺功能室检测FVC%pred、FEV1%pred、FEV1／FVC、DLCO%pred。

COPD组和并发症组按照随机原则再各均分为3组，分别为未干预COPD组、福多司坦COPD组、乙酰半胱氨酸COPD组，未干预并发症组、福多司坦并发症组、乙酰半胱氨酸并发症组。未干预COPD组及未干预并发症组除家庭氧疗、呼吸肌锻炼及增强免疫营养支持外不再服用其他药物。福多司坦COPD组、福多司坦并发症组在未干预组基础上均给予福多司坦（0.2 g／粒），0.4 g／次，3次／d；乙酰半胱氨酸COPD组及乙酰半胱氨酸并发症组在未干预组基础上均给予乙酰半胱氨酸泡腾片（0.6 g／粒），0.6 g／次，3次／d，连续服用6个月。然后检测6组 IL-1、IL-8、层黏蛋白、透明质酸、FVC%pred、FEV1% pred、FEV1／FVC、DLCO%pred。再次行SGRQ调查及高频CT检查，了解影像学变化。高频CT提示好转则标示为阳性，未好转或提示加重时则标示为阴性。

1.5 统计学处理

采用统计学软件SPSS 21.0分析数据，计量资料用均数±标准差（±s）表示，多组间均数比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用SNK-q检验。率的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对照组、COPD组和并发症组各项指标的比较

与对照组相比，COPD组和并发症组IL-1、IL-8、层黏蛋白、透明质酸明显增高（P＜0.01），并发症组明显高于COPD组（P＜0.01）；COPD组FEV1% pred、FVC%pred、DLCO%pred明显降低（P＜0.01），并发症组则明显低于COPD组（P＜0.01），见表1。

表1 对照组、COPD组和并发症组血清标本及肺功能项目的检测比较 n＝60，±s

表1 对照组、COPD组和并发症组血清标本及肺功能项目的检测比较 n＝60，±s

a：P＜0.01，与对照组比较；b：P＜0.01，与COPD组比较

组别 IL-1（pg·mL－1）IL-8（pg·mL－1）层黏蛋白（μg·mL－1）透明质酸（μg·mL－1） FEV1%pred DLCO%pred FVC%pred FEV1／FVC（% 91.39± 95.64± 2.60 95.45± 3.06 99.00± 6.61 41.91± 26.31 37.97± 22.15 3.80± 2.03对照组 4.52± 2.43）7.82 COPD组 40.13± 14.99a 61.41± 9.67a并发症组 69.66± 19.38a，b 115.16± 65.35a 140.06± 40.58a 150.53± 37.73a 50.10± 7.51a 62.55± 9.86a 72.07± 7.77a 66.97± 10.24a F值 57.45 57.96 148.88 163.88 292.24 344.33 312.52 160.90± 47.26a，b 210.14± 47.36a，b 223.08± 50.11a，b 40.62± 5.84a，b 41.45± 6.33a，b 53.41± 6.77a，b—P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01—

2.2 COPD组再次分组后各项指标的比较

与未干预COPD组比较，福多司坦COPD组及乙酰半胱氨酸COPD组IL-1、IL-8、层黏蛋白、透明质酸均呈明显降低，FEV1%pred、FVC%pred、DLCO%pred均明显升高；福多司坦COPD组变化程度较乙酰半胱氨酸COPD组明显（P＜0.05），见表2。

与未干预COPD组比较，福多司坦COPD组及乙酰半胱氨酸COPD组生活质量明显提高（P＜0.05）。福多司坦COPD组生活质量水平明显高于乙酰半胱氨酸COPD组（P＜0.05），见表3。

服用福多司坦和乙酰半胱氨酸6个月后，3个不同COPD组间HRCT检查阳性率比较差异有统计学意义（χ2＝23.83，P＜0.01）。与未干预COPD组（0%）比较，乙酰半胱氨酸COPD组（40%）和福多司坦COPD组（75%）高频CT下表现明显好转（χ2分别为7.66，24.00，P均＜0.01）；福多司坦并发症组较乙酰半胱氨酸并发症组好转明显（χ2＝5.01，P＜0.05）。

在服用福多司坦及乙酰半胱胺酸6个月期间，除2例服用乙酰半胱氨酸COPD患者出现上消化道不适症状改为餐后服药症状即缓解外，其他患者均未出现不良反应。

2.3 并发症组再次分组后各项指标的比较

与未干预并发症组比较，福多司坦并发症组及乙酰半胱氨酸并发症组IL-1、IL-8、层黏蛋白、透明质酸均明显下降，FEV1%pred、FVC%pred、DLCO%pred均明显升高（P均＜0.05）；福多司坦并发症组变化较乙酰半胱氨酸并发症组明显（P＜0.05）。见表4。

表2 不同COPD组血清标本及肺功能项目检测项目比较 n＝20，±s

表2 不同COPD组血清标本及肺功能项目检测项目比较 n＝20，±s

a：P＜0.05，b：P＜0.01，与未干预COPD组比较；c：P＜0.05，d：P＜0.01，与乙酰半胱氨酸COPD组比较

组别 IL-1（pg·mL-1）IL-8（pg·mL-1）层黏蛋白（μg·mL-1）（μg·mL-1）FEV1%pred DLCO%pred FVC%pred FEV1／FVC（%）透明质酸未干预COPD组60.09± 6.43乙酰半胱氨酸COPD组37.78± 6.98 110.45± 20.13 118.13± 8.45 141.87± 14.16 50.48± 5.09 60.09± 7.36 73.08± 3.16 79.97± 5.57b福多司坦COPD组28.38± 7.95a 89.22± 17.89a 103.66± 9.67b 103.09± 18.36b 67.91± 10.38b 75.50± 6.37b 78.97± 3.87b 85.67± 4.22a，c F值 21.08 20.25 42.18 30.39 33.65 27.37 23.40 38.1 20.55± 4.69a，c 59.94± 27.01a，c 75.92± 11.23a，d 79.03± 19.19a，c 83.81± 9.76a，c 83.22± 6.26a，c 86.24± 6.22a，d 3 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表3 不同COPD组生活质量评分比较 n＝20，±s，分

表3 不同COPD组生活质量评分比较 n＝20，±s，分

a：P＜0.05，b：P＜0.01，与未干预COPD组比较；c：P＜0.01，与乙酰半胱氨酸COPD组比较

组别 症状评分 能力受限评分 社交心理影响评分未干预COPD组64.55±7.43 71.60±9.18 82.25±5.74乙酰半胱氨酸COPD组 56.30±5.90a 58.05±8.53b 68.25±7.71b福多司坦COPD组 43.45±9.07c 45.15±7.23c 51.15±4.34c F值22.95 24.95 56.30 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表4 不同并发症组各项指标的比较 n＝20，±s

表4 不同并发症组各项指标的比较 n＝20，±s

a：P＜0.01，b：P＜0.05，与未干预并发症组比较；c：P＜0.05，与乙酰半胱氨酸并发症组比较

组别 IL-1（pg·mL-1）IL-8（pg·mL-1）层黏蛋白（μg·mL-1）透明质酸（μg·mL-1）FEV1%pred DLCO%pred FVC%pred FEV1／FVC（%未干预并发症组66.08± 6.32乙酰半胱氨酸并发症组67.56± 10.28 153.24± 23.58 207.87± 31.22 221.57± 27.30 41.23± 3.24 41.98± 5.24 54.92± 4.87 78.86± 7.67a福多司坦并发症组49.33± 6.36a 95.39± 27.66a 119.43± 28.22a 116.57± 25.59a 54.47± 8.33a 56.17± 8.69a 63.84± 9.76b 86.86± 5.23a，c F值 27.52 25.12 33.08 45.25 25.36 30.69 20.26 22.1 40.05± 7.94a，c 69.53± 17.57a，c 88.72± 26.94a，c 91.51± 17.63a，c 63.86± 7.14a，c 68.56± 7.21a，c 72.54± 4.45a，c 6 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05）

与未干预并发症组比较，福多司坦并发症组及乙酰半胱氨酸并发症组生活质量明显提高（P＜ 0.05），福多司坦并发症组生活质量水平明显高于乙酰半胱氨酸并发症组（P＜0.05），见表5。

表5 不同并发症组生活质量评分比较 n＝20，±s，分

表5 不同并发症组生活质量评分比较 n＝20，±s，分

a：P＜0.05，b：P＜0.01，与未干预并发症组比较；c：P＜0.05，与乙酰半胱氨酸并发症组比较

组别 症状评分 能力受限评分 社交心理影响评分未干预并发症组78.60±8.23 76.05±4.92 86.55±9.38乙酰半胱氨酸并发症组 69.35±7.56a 68.00±6.53a 74.45±9.07a福多司坦并发症组 53.90±5.41b，c 51.35±6.02b，c 56.40±8.17b，c F值27.51 36.91 27.42 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

服用福多司坦和乙酰半胱氨酸6个月后，3个不同并发症组间HRCT检查阳性率比较差异有统计学意义（χ2＝21.54，P＜0.01）。与未干预并发症组（0%）比较，乙酰半胱氨酸并发症组（35%）和福多司坦并发症组（70%）高频CT下表现明显好转（χ2分别为6.23，21.54，P均＜0.01），福多司坦并发症组较乙酰半胱氨酸并发症组好转明显（χ2＝5.51，P＜0.05）。

COPD并发肺纤维化患者在服用福多司坦及乙酰半胱氨酸6月期间未出现明显不良反应。

3 讨论

本研究结果显示，患者在发生COPD时，IL-1、IL-8、层黏蛋白、透明质酸明显升高，当并发肺纤维化时，上述指标进一步升高。患者发生COPD时，FEV1%pred、FVC%pred、DLCO%pred均明显降低，在合并肺纤维化时，上述肺功能指标进一步降低。因此，通过上述检测指标可更好地了解COPD发展为合并肺纤维化的进程，在临床上能较好地评估患者病情，了解其生活质量及预后。值得注意的是，发生COPD时FEV1／FVC较正常时下降，但合并肺纤维化时FEV1／FVC较COPD时相对上升，这是由于并发肺纤维化时FVC较FEV1下降更明显。

对COPD组及并发症组分别再分组后结果显示，服用福多司坦或乙酰半胱氨酸后，患者血清学指标、肺功能、生活质量及HRCT下的表现均优于未干预组，不良反应发生较少。因此，服用这两种药物是安全有效的。这是因为福多司坦和乙酰半胱氨酸既具有传统化痰药物的特点，如溶解黏液降低黏稠度，改善黏性和弹性，修复黏液，促进浆液分泌，又能针对COPD合并肺纤维化的发病环节，通过抗氧化、抗炎症、抑制胶原合成发挥作用。

乙酰半胱氨酸进入体内迅速脱去乙酰基变为半胱氨酸，后者为还原型谷胱甘肽（GSH）的前体，通过补充细胞内GSH水平增强细胞的抗氧化功能；乙酰半胱氨酸可直接作为抗氧化物，保护肺组织免受氧自由基（－OH、H2O2、－ClO－等）造成的氧化损伤［4］；可阻断核因子-κB通路的激活，有效抑制炎症发生［5］；此外，还可通过逆转由转化生长因子-β1诱导的纤溶酶原激活物及其抑制剂mRNA表达上调，减少细胞外基质的沉积［6］，因此，具有直接抗纤维化作用。

福多司坦为一种新型的具有黏液活性的L-半胱氨酸衍生物，可通过抑制呼吸道上皮杯状细胞的过度增生，有效抑制慢性呼吸性疾病的黏液过度分泌，从而达到有效的祛痰效果［7］。本文结果显示，福多司坦作用优于乙酰半胱氨酸。研究发现［8］，福多司坦可通过增强组蛋白去乙酰化酶的活性，恢复COPD患者对糖皮质激素的敏感性，增强激素的抗炎效应。与单独吸入糖皮质激素比较，加用福多司坦后COPD患者生活质量和肺功能得到明显改善。另有研究显示［9］，福多司坦与抗生素合用时可提高和改善抗生素对支气管黏膜的通透性。这可能是福多司坦作用优于乙酰半胱氨酸的原因。

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Comparison of the effects of Fudosteine and N-acetylcysteine on chronic obstructive pulmonary disease com plicated w ith pulmonary fibrosis

BAO Li-juan1，ZHENG Jin-xu2
（1.Department of Respiration，Jintan Hospital Affiliated to Jiangsu University，Jintan Jiangsu 213200；2.Department of Respiration，the Affiliated Hospital of Jiangsu University，Zhenjiang Jiangsu 212001，China）

Objective：To investigate the effect of long-term oral administration of fudosteine and N-acetylcysteine on chronic obstructive pulmonary disease（COPD）complicated with pulmonary fibrosis.M ethods：Each 60 patientswith COPD，COPD complicated with pulmonary fibrosis patients and healthy subjects were selected as the COPD-group，the complicated-group and the control-group，respectively.The eight indicators，which were interleukin-1，interleukin-8，laminin，hyaluronic acid，FVC percent predicted（FVC%pred），the firstone second forced expiratory volume percent predicted（FEV1%pred），first second vital capacity，forced expiratory volume occupancy percentage（FEV1／FVC），and carbon monoxide diffusing capacity percent predicted（DLCO%pred）in the three groupswere detected.The St George′s Respiratory Questionnaire（SGRQ）and high-frequency CT（HRCT）in COPD-group and complicated-group were surveyed and examed.Then the COPD-group and complicated-group were equally randomized into 3 groups respectively，non-intervention-COPD group，fudosteine-COPD-group，N-acetylcysteine-COPD-group，non-intervention-complicated-group，fudosteine-complicated group，N-acetylcysteine-complicated group.Fudosteine group and N-acetylcysteine group were recepted oral adminstration of fudosteine 0.4 g and N-acetylcysteine 0.6 g，respectively，3 times per day，for six months.The non-intervention-group，fudosteinegroup and N-acetylcysteine-group were retested these indicators and examination.Results：Compared with the control group，COPD group and complicated group showed higher levels of interleukin-1，interleukin-8，laminin，hyaluronic acid（P＜0.05），which in the complicated group were significantly higher than the COPD group（P＜0.05）；while with lower levels of FEV1%pred，FVC%pred，FEV1／FVC，DLCO%pred（P＜0.01），which in the fudosteine group were significantly lower than the COPD group（P＜0.05）.Compared with non-interventione group，fudosteine group and N-acetylcysteine group showed higher levels of interleukin-1，interleukin-8，laminin and hyaluronic acid，higher levels of FEV1%pred，FVC%pred，DLCO%pred；meanwhile，quality of life was improved significantly，imaging performed significantly better under HRCT.The changes in fudosteine group were more obvious than in N-acetylcysteine group（P＜0.05）.Conclusion：Long-term oral administration of fudosteine and N-acetylcysteine could delay the progress of COPD，and improve COPD patients with pulmonary fibrosis.The therapeutic effect of fudosteine was stronger than N-acetylcysteine.

chronic obstructive pulmonary disease；pulmonary fibrosis；fudosteine；N-acetylcysteine

R563

A

1671－7783（2014）04－0333－05

10.13312／j.issn.1671-7783.y130284

鲍丽娟（1983—），女，江苏金坛人，主治医师，主要从事呼吸内科常见疾病的研究；郑金旭（通讯作者），教授，博士生导师，E-mail：jxuzh135＠163.com

2014－01－03 ［编辑］刘星星