替吉奥联合奥沙利铂治疗转移性胃癌的疗效观察

刘 涛,袁建明,沈东杰,王天翔

(上海交通大学医学院附属瑞金医院卢湾分院普外科，上海 200025)

胃癌是全球常见的恶性肿瘤之一，美国每年新发病例超过2.1万，男女之比约为1.6∶l[1]。随着生活水平的提高，我国胃癌的发病率已居恶性肿瘤第2位，为33.14/10万，死亡率为24.34/10万，居恶性肿瘤死因第3位，病死率有逐年上升的趋势[2]。目前治疗胃癌的主要手段仍然是根治性手术切除，但临床上大多数病人就诊时已属中、晚期。对于中、晚期胃癌病人，术后化疗是主要的辅助性治疗手段之一。作者采用替吉奥胶囊联合奥沙利铂静脉滴注化疗方案治疗转移性胃癌病人，取得了较好的疗效，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2009年1月至2013年10月于上海交通大学医学院附属瑞金医院卢湾分院诊治的转移性胃癌病人81例，其中男性45例，女性36例，年龄30～82岁，平均年龄59.8岁，中位年龄62岁。病人的临床资料见表1。所有病人均有病理学证据和胃镜、影像学检查结果，Karnofsky评分≥60分，预计生存期超过3个月。化疗前血常规，肝、肾功能等生化指标，以及心电图等检查基本正常。所有病人均签署化疗知情同意书。

表1 81例胃癌病人的一般资料

1.2 治疗方法 替吉奥(20 mg/粒，商品名 艾奕，江苏恒瑞医药股份有限公司)剂量根据病人的体表面积划分：<1.25 m2者，80 mg/d；1.25～1.5 m2者，100 mg/d；≥1.5 m2者，120 mg/d，bid，分别为早、晚餐后各口服1次，用2周停1周，3周为1个疗程。奥沙利铂(商品名 艾恒，江苏恒瑞医药股份有限公司)剂量为130 mg/m2，第l天(d 1)，经外周静脉置入的中心静脉导管静滴2 h，每3周1次。每次化疗前0.5 h常规采用止吐药物静脉给药预防恶心、呕吐等胃肠道反应。化疗期间嘱病人注意保暖，避免冷刺激；若出现3～4级骨髓抑制，使用粒细胞集落刺激因子治疗；若出现腹泻，给予口服洛哌丁胺(又名易蒙停)对症治疗。

1.3 评价指标及疗效标准 每次化疗前后检查病人的血常规和生化指标，疗程间歇期间再次复查血常规和生化指标，同时定期通过体检评价全身情况，每3个疗程后行胸部X线或CT检查评价疗效。疗效评价按WHO关于实体瘤疗效评价标准分为完全缓解、部分缓解、病情稳定和疾病进展，客观有效率为完全缓解率+部分缓解率，疾病控制率为完全缓解率+部分缓解率+病情稳定率。总生存期为化疗开始至死亡或末次随访截止的时间。化疗不良反应按WHO抗癌药物毒性分为0～4级。奥沙利铂特异性神经毒性分为3级：1级为短期的皮肤感觉异常或迟钝，在下一个疗程开始前完全恢复；2级为皮肤感觉异常或迟钝持续整个疗程；3级为皮肤感觉异常伴神经功能障碍。

1.4 统计学处理 数据采用SPSS 15.0统计软件进行分析，Kaplan-Meier法绘制生存曲线。

2 结 果

2.1 临床疗效 病人最短疗程为3个化疗周期，最长为12个周期，中位疗程为6个周期。常见的化疗终止原因包括疾病进展(16例,19.8%)，病人拒绝继续化疗(12例,14.8%)，以及不良反应(3例,3.7%)等。2例病人出现完全缓解，占2.5%；42例部分缓解，占51.9%；病情稳定和疾病进展分别为21例和16例，各占25.9%和19.8%。客观有效率为54.3%，疾病控制率为80.3%。

2.2 生存时间 采用定期门诊或电话随访的方法获得生存资料，截止2013年10月共有6例病人失访，该6例病人的生存期以最后随访时间计算。所有病人的中位生存期为11个月，1年生存率为31.3%。

图1 Kaplan-Meier法绘制的总体生存曲线

2.3 药物不良反应(ADRs) 病人化疗后主要的ADRs有骨髓抑制、胃肠道反应，以及感觉神经异常，具体见表2。骨髓抑制中白细胞减少最常见，有6例(7.4%)病人出现3级及以上白细胞减少，5例(6.2%)出现3级及以上血小板减少，其余病人均为0～2级，经对症治疗后病人骨髓抑制减轻。胃肠道反应以恶心、呕吐为主，10例病人出现轻度腹泻，经对症处理后症状均缓解。感觉神经异常表现为肢端麻木，对冷刺激敏感，本研究无1例出现3级及以上感觉神经异常，该ADRs为剂量限制性，减量后症状可缓解。另外，本研究有8例病人出现1级口腔黏膜炎，11例病人出现不同程度的肝功能损害，均经对症治疗后缓解。化疗期间无1例出现治疗相关性死亡。

表2 化疗相关不良反应的WHO分级

3 讨 论

胃癌是我国发病率和病死率均较高的恶性肿瘤之一，首选手术治疗，但术后仍有超过50%的病人会出现复发或转移[3]。替吉奥是一种新型口服化疗药,已广泛应用于胃癌治疗并取得了较好的疗效。有研究报道替吉奥联合顺铂治疗转移性或复发性胃癌的中位无疾病进展生存期达5.3个月，总体生存时间为10个月[4]。

替吉奥是新一代氟尿嘧啶类药物，由替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾3种成分按照摩尔比1∶0.4∶1组成。其中，替加氟为氟尿嘧啶的衍生物，能在活体内肝微粒体细胞色素P450代谢酶系作用下转化为氟尿嘧啶而发挥抗肿瘤活性，在肿瘤组织内维持较高浓度，口服吸收好，给药方便，具有良好的生物利用度，化疗指数为氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为其1/7～1/4。吉美嘧啶为二氢嘧啶脱氢酶抑制剂，主要分布在肝脏，对氟尿嘧啶的分解酶具有选择性抑制作用，阻止氟尿嘧啶的分解代谢，使替加氟转变来的氟尿嘧啶浓度增加，可延长血液和肿瘤组织中氟尿嘧啶的有效浓度，从而增强抗肿瘤作用。同时，吉美嘧啶还能减少氟尿嘧啶的代谢产物——α-氟-β-丙氨酸的产生，降低药物的心脏和神经毒性。奥替拉西钾能阻断氟尿嘧啶磷酸化，口服吸收后在胃肠道内浓度较高，对乳清酸磷酸核糖转移酶有选择性拮抗作用，从而影响氟尿嘧啶在胃肠道的分布，降低氟尿嘧啶的消化道毒性。上述作用使替吉奥具有给药方便、抗肿瘤作用增强、毒性低的特点，提高了病人的生活质量，目前已成为治疗胃肠道恶性肿瘤的一线药物。替吉奥口服化疗可以杀灭亚临床转移灶，对于有局部复发和远处转移的晚期胃癌有效率可达48%[4]。本研究得到的客观有效率为54.3%，与文献报道基本一致。同时，替吉奥对放疗有协同或增敏作用，可以显著提高局部进展期胃癌的手术切除率和延长术后生存期。

奥沙利铂属于第三代铂类抗肿瘤药物，对多种肿瘤细胞，包括对顺铂耐药的肿瘤细胞也有显著抑制作用。奥沙利铂联合氟尿嘧啶对胃癌有良好的疗效，能够延长病人的生存期，改善生活质量，是目前治疗胃肠道恶性肿瘤常用的化疗方案之一，然而氟尿嘧啶易被正常组织和肿瘤组织中的二氢嘧啶脱氢酶降解而失活。Yang等[5]对43例不可切除的进展期或转移性胃癌病人给予奥沙利铂联合替吉奥一线治疗，结果显示，总体有效率为55.8%。本研究结果也显示，奥沙利铂联合替吉奥用于转移性胃癌化疗疗效较好，病人耐受性良好，故奥沙利铂联合替吉奥可作为晚期胃癌化疗方案的一种选择。

许多研究表明，替吉奥联合化疗治疗胃癌病人的耐受性较好，主要ADRs为骨髓抑制、胃肠道反应和感觉异常[5]。本研究中ADRs的发生情况与文献报道相近,3级以上白细胞减少和血小板减少病人，经对症治疗后症状均缓解；恶心、呕吐等胃肠道反应较为严重的仅1例；神经毒性主要表现为肢端麻木，该ADRs为剂量限制性，经减量后能缓解。部分病人的肝功能损害,经保肝治疗后指标均恢复正常，除此之外，全组病人无心脏或肾功能等损害，无化疗相关性死亡发生，故替吉奥口服联合奥沙利铂治疗晚期胃癌病人耐受性良好。

【参考文献】

[1] Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2013[J].CA Cancer J Clin,2013,63(1):11-30.

[2] 邹小农,孙喜斌,陈万青,等.2003—2007年中国胃癌发病与死亡情况分析[J]. 肿瘤,2012,32(2):109-114.

Zou XiaoNong, Sun XiBin, Chen WanQing,etal. Analysis of incidence and mortality of stomach cancer in China from 2003 to 2007[J]. Tumor,2012,32(2):109-114.In Chinese with English abstract.

[3] Marrelli D, De Stefano A, de Manzoni G,etal. Prediction of recurrence after radical surgery for gastric cancer: a scoring system obtained from a prospective multicenter study[J]. Ann Surg,2005,241(2):247-255.

[4] Lee J L, Kang H J, Kang Y K,etal. Phase Ⅰ/Ⅱ study of 3-week combination of S-1 and cisplatin chemotherapy for metastatic or recurrent gastric cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol,2008,61(5):837-845.

[5] Yang Lin,Song Yan,Zhou AiPing,etal. A phase Ⅱ trial of oxaliplatin plus S-1 as a first-line chemotherapy for patients with advanced gastric cancer[J]. Chin Med J,2013,126(18):3470-3474.