抗结核药物所致重度肝损伤40例分析

伏志杰

[摘要] 目的 探讨抗结核药物致重度肝损伤的治疗和预防。 方法 分析2012年12月～2013年12月住院的40例重度抗结核药物引起的重度肝损伤的临床资料。 结果 40例抗结核药物引起的重度肝损伤俱在2个月内肝功能恢复正常。 结论 抗结核药物引起的重度肝损伤尽管危害性大，只要熟悉掌握抗结核药物的副反应制定合理治疗方案，及时并定期复查肝功能，重度肝损伤是可以治疗和预防的。

[关键词] 抗结核药物；重度肝损伤；肝功能

[中图分类号] R595.3 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）06-204-02

抗结核药物最常见的不良反应为药物性肝损伤（DILI），危害性最大，DILI不仅可以造成不规律治疗引起耐药菌的产生而致治疗失败，而且严重的可能直接导致患者死亡[1]。有报道269例的抗结核药物所致的DILI患者中71%出现黄疸，25.7%为急性肝功能衰竭，病死率高达22.7%[2]，其中抗结核药物所致重度肝损伤是抗结核治疗中最危险因素，但如果发现及时处理得当，危险因素及后果会大大减小，我所通过对40例抗结核药物引起的重度肝损伤进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

我院收治的2012年12月～2013年12月抗结核治疗中药物所致的重度肝损伤40例，年龄20～70岁，平均46.2岁，男16例，女24例，其中肺结核33例，结核性胸膜炎6例，淋巴结核7例，骨结核1例，其中肺结核合并胸膜炎3例，肺结核合并淋巴结核4例，选例前排除有严重肝、肾、心脏功能损伤者，长期酗酒，严重营养不良及低蛋白血症，严重的病毒感染及精神病、癫痫史者。

1.2 重度肝损伤标准

ALT（丙氨酸转移酶）≥5倍UIL（正常值上限），或ALT≥3倍UIL伴有黄疸、呕吐、乏力等症状，或总胆红素≥3倍UIL[3]。ALT 206～698U/L 16例；ALT 121～262U/L且有黄疸、恶心、呕吐、肝区疼痛等肝损伤症状24例，以年轻女性多见；胆红素66～87Umol/L 4例，其中ALT>120U/L 2例。

1.3 治疗方法

所有抗结核药物引起的重度肝损伤均立即停用所有的抗结核药物，马上进行保肝护肝降酶治疗，注意休息及营养支持，维持水电解质平衡，常用的护肝降酶药物有还原性谷胱甘肽、甘草酸制剂、葡醛内酯、门冬酸钾镁、双环醇及中药制剂等，一般停用抗结核药物加保肝降酶治疗后肝功能很快能恢复正常、待肝功能恢复至ALT 2倍UIL以下时，先使用无损伤肝功能和损伤肝功能小的药物，如盐酸乙胺丁醇、氨基糖甙类、氟喹诺酮类等，3～7d后复查肝功能，若ALT继续升高，适当调整抗结核药物和加强保肝降酶药物，若没有进一步升高，可考虑继续使用异胺肼，然后再考虑使用利福平，一般来说有DILI再次使用吡嗪酰胺需谨慎，尽管使用吡嗪酰胺可缩短疗程，有时会得不偿失，其次是利福平，有报道间歇使用利福平可出现流感样综合征、溶血性贫血及肾功能衰竭[4]。

2 结果

40例重度药物性肝损伤俱在2个月内肝功能恢复正常，80%在1个月内肝功能恢复或接近正常，重新调整治疗方案合理使用抗结核药物，配合保肝治疗或预防性保肝治疗，均完成抗结核治疗方案治愈，无一例中断治疗。

3 讨论

单独使用异胺肼10%～20%可致转氨酶升高，吡嗪酰胺发生率20%，利福平发生率1.1%[5]，其他结核药物致DILI少见，吡嗪酰胺致DILI发生率显著高于其他抗结核药物[6-7]，抗结核药物联合治疗增加了DILI机制，肝损伤的发生率高达74.5%[8]，有推测异烟肼与吡嗪酰胺化学结构相似两药联用相加作用加重肝损伤，吡嗪酰胺致DILI有剂量依赖性可因剂量增加而加重，故除非耐药结核治疗吡嗪酰胺不主张长期使用，吡嗪酰胺化学结构与烟酰胺相似，因取代烟酰胺干扰脱氢酶而产生自由基，诱导脂质过氧化导致DILI，吡嗪酰胺与利福平长期联用也可加重DILI，所以抗结核治疗方案中限制吡嗪酰胺的用药时间和剂量是有依据的。重度的肝损伤可致急性肝功能衰竭，病死率约为0.4%～1.5%，占肝功能衰竭死亡率5.7%[9]，严重的肝功能衰竭应尽快进行肝移植，肝功能衰竭多与有基础病有关。有研究结果显示生育年龄女性感染结核菌后可迅速发病，接受治疗的生育年龄女性多于男性，DILI发生率也较高[10]。我所40例严重的肝功能损伤治疗病例均无肝脏基础疾病，所以没有进一步恶化的发生，还与早发现，早治疗，与抗结核药物的合理选择有关，抗结核药物联合运用提高了疗效，但在保证疗效的合理方案基础上尽量少联合有肝损伤药物以减少DILI的产生，定期复查监测肝脏生化指标，抗结核治疗相关DILI大多发生在治疗后1周至3个月，在这个时间段，每1～2周肝脏测生化指标（以ALT和胆红素为主）是必要的[11]，抗结核治疗应尽早检测和复查肝功能，因有1/3的DILI是无症状的，因经济和意识的原因相当比例的患者不能定期检查肝功能，这也是重度药物性肝损伤出现的一个重要原因。如果出现乏力，食欲不振，恶心呕吐，肝区疼痛或其它不适，重者出现黄疸或肝昏迷应急查肝功能，预防性保肝治疗在一定程度上利于抗结核治疗顺利进行，且并未增加不良反应的发生率，所以预防性保肝治疗在有些情况下是有意义的。保肝药物在一定程度上有利于抗结核治疗，其保肝机制为清除毒性产物对肝细胞的侵袭，以及抑制药物对肝细胞的变态反应，而对抗结核药物的效价无影响[12]。

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（收稿日期：2014-01-10）