极低出生体重儿中性粒细胞减少症的危险因素

王 晨，王丹华

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院儿科， 北京 100730

·论 著·

极低出生体重儿中性粒细胞减少症的危险因素

王 晨，王丹华

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院儿科， 北京 100730

目的 研究极低出生体重儿中性粒细胞减少症的危险因素。方法 回顾性纳入2011年1月至2013年12月在北京协和医院新生儿重症监护室住院治疗的极低出生体重儿。根据生后第一周内有无中性粒细胞减少症，分为早发中性粒细胞减少症和无早发中性粒细胞减少症病例；同时根据第一周后有无中性粒细胞减少症，分为晚发中性粒细胞减少症和无晚发中性粒细胞减少症病例。分别对其临床情况进行比较，对中性粒细胞减少症的危险因素进行分析。结果 共108例患儿纳入本研究，平均胎龄(30.1±2.2)周，平均出生体重(1188±216)g。其中32例发生早发中性粒细胞减少症，53例发生晚发中性粒细胞减少症。早发中性粒细胞减少症患儿孕母妊娠期患高血压疾病发生率高于未发生早发中性粒细胞减少症患儿(59.4%比31.6%，P=0.007)。晚发中性粒细胞减少症患儿胎龄小于未发生晚发中性粒细胞减少症患儿[(29.5±2.3)周比(30.6±2.0)周，P=0.009]；出生体重低于未发生晚发中性粒细胞减少症患儿[(1123±212)g比(1251±201)g，P=0.002]；早发感染、晚发感染的发生率均高于未发生晚发中性粒细胞减少症患儿(50.9%比30.9%，P=0.034；100%比43.6%，P<0.001)。早发感染患儿中血小板减少症发生率高于中性粒细胞减少症发生率(45.5%比25.0%，P=0.045)。结论 早发中性粒细胞减少症与晚发中性粒细胞减少症的危险因素不同。孕母妊娠期高血压疾病可能是早发中性粒细胞减少症的危险因素；小胎龄、低出生体重、早发感染和晚发感染可能是晚发中性粒细胞减少症的危险因素。

婴儿；早产；极低出生体重；中性粒细胞减少症

MedJPUMCH,2014,5(4):379-383

新生儿中性粒细胞减少症被广泛接纳的标准是中性粒细胞绝对值<1.5×109/L[1- 2]，该标准与成人中性粒细胞减少症标准相同；也有定义为中性粒细胞绝对值<2.0×109/L[3]。据报道，中性粒细胞减少症在早产儿中发生率可达6%～58%[4]。中性粒细胞减少症在极低出生体重早产儿中较多见，一部分是出生时或出生后短时间内即出现，为早发中性粒细胞减少症；另一部分是出生后完全正常，一段时间后才发生，为晚发中性粒细胞减少症。这两种情况之间是否存在关联，其高危因素是否存在区别，尚未见相关报道。因此本研究选择中性粒细胞减少症相对高发的极低出生体重儿作为研究对象，通过回顾性研究，分析极低出生体重儿早发和晚发中性粒细胞减少症的高危因素。

资料和方法

临床资料

纳入2011年1月1日至2013年12月31日在北京协和医院出生或生后12 h内由外院转入本院新生儿重症监护室治疗的极低出生体重早产儿(胎龄<37周，出生体重<1500 g)。排除标准：(1)住院时间不满2周，家属要求自动出院者；(2)住院时间不满2周，死亡者；(3)先天性遗传代谢病，严重先天畸形。

回顾性收集并记录患儿情况，包括：胎龄，出生体重，性别，是否多胎，分娩方式，是否胎膜早破(premature rupture of membrane, PROM)[5]超过12 h，是否小于胎龄儿(small for gestational age, SGA)[4]，孕母是否有妊娠期高血压疾病[5]，产前是否应用地塞米松，是否应用呼吸机超过48 h，是否患有新生儿窒息[4]、新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)[4]、支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)[4]、早发感染(early-onset infection, EOI)、晚发感染(late-onset infection, LOI)、中性粒细胞减少症、血小板减少症。

相关疾病诊断标准

中性粒细胞减少症：外周血中性粒细胞绝对值<1.5×109/L；早发中性粒细胞减少症：生后1周内出现的中性粒细胞减少症；晚发中性粒细胞减少症：生后1周后出现的中性粒细胞减少症。

血小板减少症：外周血血小板绝对值<100×109/L。

新生儿感染：症状包括(1)发热(除外环境温度变化因素后，腋下温度1次≥38 ℃或间隔1 h 2次≥37.5℃)；(2)低体温(除外环境温度变化因素后，间隔1 h两次腋下温度<36 ℃)；(3)24 h内体温变化>1 ℃；(4)嗜睡反应差；(5)呼吸暂停；(6)呼吸衰竭加重；(7)灌注差(新发的肤色发花或毛细血管充盈时间>3 s或低血压或除外入量不足及低蛋白血肿的情况下新发少尿)；(8)持续代谢性酸中毒(剩余碱≤-6 mmol/L)超过4 h；(9)糖速恒定的条件下血糖不稳定(≤ 2.2 mmol/L或>10 mmol/L)；(10)腹部体征(喂养量未增加的情况下胃内残余量增多或肠鸣音减弱)。实验室指标包括(1)间隔12 h两次C反应蛋白>10 mg/L；(2)白细胞计数较前升高>20%；(3)外周血小板较前下降25%或绝对值<100×109/L；(4)血细菌培养阳性。符合以下三种情况之一可诊断新生儿感染：症状(1)～(3)中≥1条同时症状(3)～(10)中≥1条；症状(4)～(10)中≥2条同时实验室指标(1)～(3)中≥1条；症状(1)～(10)中≥1条同时符合实验室指标(4)。

早发感染：生后48 h内发生的感染[6]；晚发感染：生后48 h后发生的感染[6]。

统计学处理

应用SPSS 16.0统计软件，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较用t检验；非正态分布的数值以中位数(四分位数)表示，组间比较用秩和检验；计数资料比较采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般情况

符合入选标准的病例116例，剔除8例(5例住院时间不满2周家属要求自动出院，3例合并严重先天畸形)，共纳入研究108例。其中男59例，女49例，平均胎龄(30.1±2.2)周，平均出生体重(1188±216)g。32例发生早发中性粒细胞减少症，53例发生晚发中性粒细胞减少症。44例发生早发感染，77例发生晚发感染。43例孕母妊娠期患高血压疾病，65例血压正常。

极低出生体重早产儿发生早期中性粒细胞减少症的危险因素

发生/未发生早发中性粒细胞减少症患儿临床情况比较结果显示，早发中性粒细胞减少症患儿孕母妊娠期患高血压疾病发生率明显高于未发生早发中性粒细胞减少症患儿(P=0.007)，其他临床因素差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。

极低出生体重早产儿发生晚发中性粒细胞减少症的危险因素

发生/未发生晚发中性粒细胞减少症患儿临床情况比较结果显示，晚发中性粒细胞减少症患儿胎龄、出生体重均小于未发生晚发中性粒细胞减少症患儿(P=0.009，P=0.002)，早发感染和晚发感染的发生率均高于未发生晚发中性粒细胞减少症患儿(P=0.034，P<0.001)，其他临床因素差异均无统计学意义(P>0.05)(表 2)。

极低出生体重早产儿感染时中性粒细胞减少症与血小板减少症发生情况比较

感染时中性粒细胞减少症与血小板减少症发生情况比较结果显示，早发感染的极低出生体重早产儿中，早发血小板减少症较早发中性粒细胞减少症发生率更高(P=0.045)(表3)。

表 1 发生/未发生早发中性粒细胞减少症患儿临床情况比较[例(%)±s)]

PROM：胎膜早破；SGA：小于胎龄儿；NRDS：新生儿呼吸窘迫综合征；EOI：早发感染；LOI：晚发感染

表 2 发生/未发生晚发中性粒细胞减少症患儿临床情况比较[例(%)±s)]

PROM、SGA、NRDS、EOI、LOI：同表1

表 3 感染时发生中性粒细胞减少症与发生血小板 减少症情况比较[例(%)]

讨 论

极低出生体重儿早发中性粒细胞减少症的主要危险因素是孕母妊娠期高血压疾病

本研究显示，早发中性粒细胞减少症患儿孕母妊娠期患高血压疾病发生率高于未发生早发中性粒细胞减少症患儿(59.4%比31.6%，P=0.007)。本研究孕母患妊娠期高血压疾病的极低出生体重儿中，44.2%(19/53)发生早发中性粒细胞减少症；而孕母妊娠期血压正常的极低出生体重儿中仅20%(13/65)出现早发中性粒细胞减少症。孕母妊娠期高血压疾病者比孕母孕期血压正常者发生早发中性粒细胞减少症者更多(P=0.007)。Park等[1]回顾了191例极低出生体重儿，妊娠期高血压产妇分娩儿与血压正常产妇分娩儿相比，生后第1天中性粒细胞减少症发生率较高(47.4%比21.6%，P=0.001)，中性粒细胞绝对值数量较低(2.161×109/L比5.468×109/L，P=0.008)。孕母有妊娠期高血压疾病的新生儿在生后几天出现中性粒细胞减少症和血小板减少症的发生率更高，其潜在机制被认为与骨髓造血减低或免疫破坏有关。子痫前期引起新生儿中性粒细胞减少症可能的潜在机制之一是：子宫胎盘功能不足抑制胎儿髓系骨髓造血，循环集落形成单位-粒细胞巨噬细胞减少，储存池里的中性粒细胞减少[7]。一项纳入911例早产儿的多因素Logistic回归分析显示，孕母子痫前期组比血压正常组产后72 h内中性粒细胞减少症发生率更高(16.9%比10.8%，P=0.008)[2]。

有研究显示，新生儿中性粒细胞数量低与妊娠期合并症、产前使用激素呈强相关[8]。本研究显示极低出生体重儿早发中性粒细胞减少症与产前使用地塞米松无关。

早发中性粒细胞减少症未增加极低出生体重儿晚发感染的风险

有些研究显示，发生中性粒细胞减少症的新生儿其院内感染风险未增加[7]。相反，另一些研究显示，新生儿尤其是极低出生体重儿，中性粒细胞减少症与感染和败血症的发生相关，对其临床整体状况有负面影响，可增加患病率和死亡率。全身感染仍然是新生儿期死亡的主要原因[9]。不同患儿的中性粒细胞减少症转归不同，大多为自限性，持续数日或数周，典型的新生儿中性粒细胞减少症1～12周自愈，少数持续存在。少数严重病例需要粒细胞集落刺激因子治疗[7]。本研究的108例研究对象中无死亡病例。有/无早发中性粒细胞减少症的患儿其晚发感染的发生率差异无统计学意义(P=0.581)，故早发中性粒细胞减少症未增加晚发感染的风险。32例发生早发中性粒细胞减少症的早产儿均自愈。

极低出生体重儿晚发中性粒细胞减少症的危险因素是小胎龄、低出生体重、早发感染和晚发感染

胎龄越小免疫系统发育越不成熟，体重越低营养储备越少，国外文献显示小胎龄和低出生体重与新生儿中性粒细胞减少症呈明显相关[3]。

新生儿骨髓祖细胞少，在应激状态下上调中性粒细胞生成潜力有限[3]。新生儿造血周期(祖细胞→中性粒细胞)比成人长。动物和人类研究均表明，新生儿尤其是早产儿骨髓储存池内中性粒细胞较成人少，对感染反应的细胞储备少[10]。孕中期的胎儿和早产儿，中性粒细胞储存池很小，败血症时易被耗竭，中性粒细胞增殖池更小，每公斤体重的大小为成人的1/10[11]。动物实验表明，新生动物对感染启动固有免疫延迟[9]。感染时新生儿骨髓储存池的多形核白细胞迅速耗竭导致中性粒细胞减少症，引发抗菌防御障碍和死亡风险增加。中性粒细胞减少症在新生儿革兰阴性杆菌败血症中尤为常见[12]。

此外，本研究显示在早发感染中血小板减少症比中性粒细胞减少症的发生率更高(45.5%比25.0%，P=0.045)，说明外周血血小板计数比中性粒细胞计数更容易受早发感染的影响而减低。

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Risk Factors for Neutropenia in Extremely Low Birth Weight Infants

WANG Chen, WANG Dan-hua

Department of Pediatrics, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences &Peking Union Medical College, Beijing 100730, China

WANG Dan-hua Tel: 010-69156275, E-mail:danhuawang10@126.com

Objective To investigate the risk factors for neutropenia in extremely low birth weight (ELBW) infants. Methods We retrospectively studied the clinical data of ELBW infants treated in Neonatal Intensive Care Unit of Peking Union Medical College Hospital between January 2011 and December 2013. They were divided into two groups according to the presence or absence of neutropenia within the first postnatal week (early-onset or non-early-onset neutropenia), also divided into two groups according to the presence or absence of neutropenia after a week (late-onset or non-late-onset neutropenia). The clinical characteristics were compared between groups to identify possible risk factors for neutropenia. Results One hundred and eight infants were included. Their mean gestational age was (30.1±2.2)weeks, and mean birth weight was (1188±216)g. Among them, 32 had early-onset neutropenia, and 53 had late-onset neutropenia. The incidence of gestational hypertension was significantly higher in mothers of the infants with early-onset neutropenia than in those of the infants with non-early-onset neutropenia (59.4%vs. 31.6%,P=0.007). Compared with infants with non-late-onset neutropenia, the gestational age was smaller and birth weight was lower in infants with late-onset neutropenia [(29.5±2.3) weeksvs. (30.6±2.0) weeks,P=0.009; (1123±212)gvs. (1251±201)g,P=0.002], while the incidences of early-onset infection and late-onset infection were higher in infants with late-onset neutropenia (50.9%vs. 30.9%,P=0.034; 100%vs. 43.6%,P<0.001). Among the infants with early-onset infection, the incidence of thrombocytopenia was higher than that of neutropenia (45.5%vs. 25.0%,P=0.045). Conclusions The risk factors for early-onset neutropenia and late-onset neutropenia are different, of which the former may include gestational hypertension, while the latter may include small gestational age, low birth weight, early-onset infection, and late-onset infection.

infant; premature birth; extremely low birth weight; neutropenia

王丹华 电话：010-69156275，E-mail:danhuawang10@126.com

R722.6

A

1674-9081(2014)04-0379-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2014.04.005

2014- 08- 07)