卡维地洛的合成工艺研究进展

卢定强，解杰，凌岫泉，王维胞，沈东

（1南京工业大学药学院，江苏 南京 211816；2江苏药物研究所，江苏 南京 211816）

卡维地洛（carvedilol，结构式见图1），是由德国Boehringer Mannheim公司开发的第三代β受体阻滞剂，具有治疗充血性心力衰竭和高血压双重作用的抗肾上腺素药物，该药于1991年首次在美国上市，商品名为Krdex[1-3]。

图1 carvedilol的化学结构

卡维地洛的作用[4]：①β受体阻滞、抗心肌缺血和钙拮抗作用；②卡维地洛的降压及肾脏保护作用；③抗氧化及自由基清除作用、对心肌组织及神经元保护、对糖和血脂代谢的作用；④抗心力衰竭作用。

相比较同类抗高血压药物的优点：卡维地洛相比其他的β受体阻滞剂，具有降压迅速、持续时间长、副作用小、抗氧化、抗细胞增殖和拮抗内皮素的作用[5-6]。并且在常规的抗心衰治疗基础上加用非选择性β受体阻滞剂卡维地洛可明显改善患者心脏收缩及舒张功能，降低死亡率[7]。卡维地洛在临床上应用范围广，且不良反应极小，具有广阔的应用前景。

1 氮上不含保护基团的反应

1.1 以4-羟基-9H-咔唑为原料的反应

卡维地洛的合成路线见图 2。由图 2可见，Ramanjaneyulu等[8]以 4-羟基-9H-咔唑 （简称 2，下同）为原料与ECH（环氧氯丙烷）在强碱催化下，2上的氧负离子对3的环氧结构中位阻较小的碳进行亲核取代，而3上的氧再与其邻近的碳进行分子内的SN2反应形成4-(2,3-环氧丙氧基)-9H-咔唑（4），然后与2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺（5）反应生成卡维地洛（1），由于5的氮上含有未成对的孤对电子且属于路易斯碱因此也对中间体4中环氧结构位阻较小的碳进行亲核取代反应最后通过质子转移得到卡维地洛。

在该工艺路线中由于起始原料2上的氮和氧在强碱性条件下均具有一定的亲核能力因此可能会产生种副产物FCW-1、FCW-2，而在第二步反应中由于中间体5上的氮具有两个活泼氢因此在反应中会产生副产物FCW-3（见图3）。

虽然该工艺所采用的试剂、催化剂及有机溶剂价格便宜、毒性低，且工艺路线短，但是由于反应中产生过多的副产物缘故，使得其最终产物卡维地洛的收率极低。

1.2 以4-(2,3-环氧丙烷氧基)咔唑为原料的反应

欧洲专利EP0004920（或美国专利US4503067）中公开的方法，是在路线1的基础上，以4-(2,3-环氧丙烷氧基)咔唑（4）和2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺（5）为原料经开环取代反应生成卡维地洛（1）（图4）[9]。

该专利路线较路线1操作简单，避免了副产物FCW-1和FCW-2的生成。但是由于反应物5中N上含有两个活泼氢，因此该工艺路线也无法避免副产物FCW-3的形成，而且原料4-(2,3-环氧丙烷氧基)咔唑的价格较4-羟基咔唑贵的多，因此企业一般很少采用该方法生产卡维地洛。

专利 WO0200216[10]所述办法是在路线 2的基础上，通过增加反应物2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺（5）的量从而减少副产物FCW-3的量；在理论上随着5的量逐渐增加产物卡维地洛的产率就越高。

图2 卡维地洛合成路线1

图3 杂质结构

图4 卡维地洛合成路线2

专利CN102190613A[11]中提及的工艺路线同专利 WO0200216[10]相似，只是改变反应条件，该篇专利将原料投加方式、原料比、反应溶剂等条件优化，将4-(2,3-环氧丙烷氧基)咔唑溶解于四氢呋喃并滴加到 2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺甲苯溶液中，该方法收率高、成本低，操作简单易行，但是四氢呋喃、甲苯是一类毒性较大的溶剂，在员工及环境防护、溶剂回收等方面必须增加大量的人力物力的投入。

1.3 以1,3-环己二酮（2）为起始原料的反应

王豫辉等[12]设计的工艺路线是参照其他文献经改进而获得，该工艺路线是以 1,3-环己二酮为起始原料，将苯肼滴加入其中，经亲核加成、脱水形成一个腙结构的中间体6，由于中间体6的亚胺结构不稳定再经水解、脱水、还原获得4-羟基咔唑（2），最后依次与环氧氯丙烷、邻甲氧基苯氧乙胺经亲核取代反应得到卡维地洛（1）（图5）。

该反应中由于起始原料有两个羰基结构，所以在生成中间体6的时候可能会产生含有两个腙结构的副产物，而且在 2到 4的反应中也会有副产物FCW-1和FCW-2的形成；在最后成卡维地洛的反应步骤中会产生副产物FCW-3，因此本工艺路线较长、且相对于前两种合成路线会多产生一种副产物，使最终获得的卡维地洛收率较前两种方法更低。

2 氮上含有保护基团的反应

2.1 以苄胺和 1-(2-溴-乙氧基)-2-甲氧基苯为原料的反应

专利EP0918055及中国医药导报中公开了卡维地洛及其制备方法，该方法是先将工艺路线1中原料2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺中氮上的一个H保护起来，即以苄胺和 1-(2-溴-乙氧基)-2-甲氧基苯为原料经 SN2反应生成中间体N-[2-(2'-甲氧基-苯氧基)-乙基]-苄胺（9），然后再与4经开环亲核取代反应生成10，接着10再脱去保护基团生成1（图6）[13-14]。

该工艺路线由于使用苄基作为氮上的保护基团使得氮上只有一个活泼氢，避免了副产物 FCW-3的形成，同时在反应中使用中间体（4）作为另一种原料，所以在反应中可以避免副产物 FCW-1、FCW-2产生；但是由于该路线的反应步骤较长，且反应过程中所使用的催化剂 Pd的价格昂贵，而且在反应中若是中间体（7）没有完全除去，会使得7也与4进行亲核取代反应从而产生新的副产物，势必使得最终卡维地洛（1）的总收率降低。

2.2 以苯基氯甲酸酯为起始原料的反应

图5 合成路线3

图6 卡维地洛合成路线4

图7 卡维地洛合成路线5

2001年，Pittelkow等[15]以苯基氯甲酸酯（11）为原料与 1,3-二氯异丙醇经亲核加成反应生成化合物 13；化合物13再与2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺发生酯的胺解反应生成含有酰胺结构的化合物 14；化合物 14经分子内亲核取代形成含五元环酰胺酯结构的化合物 15；接着中间体2上的羟基经亲核取代使中间体15转变为化合物16的结构；最后16经酸水解生成最终产物卡维地洛（1）（图7）。

该合成路线通过分子内成环使N上只有一个活泼氢，从而避免副产物 FCW-1、FCW-2和 FCW-3的产生，而且相对于路线4可以避免引入中间体苄基化合物，但是由于中间体13中有两个酯的结构，都有发生酯的胺解的可能性，因此在酯的胺解反应中可能会形成多种副产物，而且该工艺路线较长，因此最终会使得卡维地洛的总产率变得极低。

2.3 以4-羟基咔唑为起始原料的反应

Arndt等[16]及Madhusudhan等[17]提出的合成路线如下：是以逐渐延长4-羟基咔唑的侧链来合成一个含有酰胺内酯环结构的中间体18，然后经缩合、水解得卡维地洛（1）。该合成路线都是以4-羟基咔唑及环氧氯丙烷为起始原料合成4-(2,3-环氧丙氧基)咔唑（5），然后经 2种方法分别合成中间体（18）（图8）。

方案一：4-羟基咔唑首先与3经亲核取代反应生成中间体（4），然后氨再与4经亲核取代的开环反应生成17，最后在碱性环境下再与C2H5COCl反应生成含有酰胺内酯环结构的中间体18。而在生成中间体4的过程中无法避免副产物FCW-1、FCW-2的产生，由于中间体 17在弱碱性环境下只有伯胺与C2H5COCl反应。

图8 卡维地洛合成路线6

方案二：是以环氧咔唑作为起始原料，相对于方案一虽然可以缩短反应步骤，但是环氧咔唑原料的价格较4-羟基咔唑贵，二者反应机理相似。最后中间体18与中间体19经亲核取代、羰基还原作和杂环水解得到卡维地洛产品。

该工艺路线起始原料来源丰富，而且所使用到的有机溶剂都是一些毒性较小的溶剂，且形成的杂环结构可以有效的避免副产物FCW-3的产生；但是反应中使用的 DMSO、DMF这类溶剂沸点较高，因此比较难除去；NaN3是一种高毒性的管制试剂，难以大批量的获得，反应中使用到的Pd及Cs2CO3等催化剂价格昂贵，同时该反应路线较路线1和路线2都长，因此最终所获得的卡维地洛的总收率及纯度较低。

2.4 以环氧氯丙烷（ECH）、4-羟基咔唑的钠盐为原料的反应

由 Anand Kumar等[18]设计的合成卡维地洛的工艺路线如下：该路线是以环氧氯丙烷（ECH）、4-羟基咔唑的钠盐及1-(2-碘乙氧基)-2-甲氧基苯（5）为原料依次经过开环的亲核取代、然后再亲电加成、最后经重排得到中间体21，中间体21再经两步亲核取代反应及最后水解得到粗产品卡维地洛（1），最后将所得的粗产品经重结晶获得较高化学纯度的卡维地洛（1）（图9）。

这种方法制得高化学纯度的卡维地洛，反应中形成的产物18的结构（同苄基保护N上氢的原理类似）可有效地避免副产物FCW-3的产生，而且在反应中也不会有副产物FCW-1和FCW-2的产生。但是由于该反应的工艺路线较长，因此最终卡维地洛的总收率较低。同时在反应中所使用到的KOCN是一种毒性较大的试剂，而且还得利用相转移催化剂以及较难蒸除的高沸点、中等强度毒性的 DMF有机溶剂以及需要购买多种中间体，可能会造成环境污染及增加企业的生产成本。

2.5 以 2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮（化合物 1）为原料的反应

2005年，Kankan等[19]以 2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮为原料在碱性条件下经催化脱氢及羰基的亲核加成反应生成4-羟基-9H-咔唑，然后再与ECH在强碱催化下经分子间亲核取代以及分子内亲核取代生成4-(2,3-环氧丙氧基)-9H-咔唑（4），中间体4接着与N-苄基-2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺反应生成N-苄基卡维地洛；最后通过 Pd催化氢化脱去苄基获得卡维地洛（图10）。

该工艺路线以4-羟基咔唑的前体以及含苄基保护的中间体9为原料合成卡维地洛产品，整个工艺路线与路线1反应条件相似，因此也无法避免副产物FCW-1、FCW-2和FCW-3的形成，且工艺路线较路线1长。

2.6 本文作者提出的合成路线

综上所述可以得出在以上路线中N上不含保护基团的合成方法中，因为氮上含有两个活泼氢，因此无法避免副产物FCW-3的形成，若是选取环氧咔唑（4）作为合成的起始原料，虽然可以有效的避免副产物FCW-1和FCW-2，但是环氧咔唑比4-羟基咔唑（2）的价格昂贵，因此会增加企业生产成本，而选取4-羟基咔唑或其前体化合物作为起始原料，虽然可以降低原料成本，但是无法避免副产物FCW-1和FCW-2的产生，使得卡维地洛的收率大大降低。而N上含保护基团的反应，因为保护基团的引入，则会使合成步骤变多，或在反应中可能形成其他新的杂质，因此导致卡维地洛的收率降低以及产品无法达标。

图9 合成路线7

图10 合成路线8

考虑到起始原料来源、价格及合成路线的长短以及杂质等多方面因素，本文作者课题组在路线 1的基础上结合路线6的实验结果，通过改变起始原料的摩尔比、改用滴加的方式及将氢氧化钠改为摩尔比为 1∶1的氢氧化钠和碳酸钾催化剂来增加环氧咔唑（4）；在路线1的第二步反应中进一步优化反应条件，最终生成的卡维地洛原料药的收率为84.01%，纯度为99.9%以上，整个工艺的总产率为73.23%。而且该方法工艺路线较短、所使用到的催化剂、有机溶剂等都是价格便宜、无污染及可回收的低毒性试剂。

3 结 语

卡维地洛的生产已有三十余年历史，合成路线众多，本文总结了各种合成路线的优缺点，最后提出优化的合成路线，收到了很好的效果。

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