新辅助放化疗加手术治疗局部中晚期食管鳞癌的病理分析

王教辰　孔敏　陈保富　甘梅富　陈汉松　朱成楚

[摘要] 目的 探讨中晚期食管鳞癌新辅助放化疗加胸腔镜联合手术治疗后的病理特征、分级方法，寻找食管鳞癌预后不良的危险因素。 方法 2011年6月～2013年6月间浙江省台州医院共完成术前放化疗加胸腹镜联合手术治疗中晚期（ⅡB～ⅢA期）食管鳞癌22例。对食管肿瘤及送检淋巴结全部取材，进行病理分析。 结果7例（31.8%） 达到完全病理缓解（pCR），15例（61.2%）未达到完全病理缓解（非pCR）。在15例非pCR患者中，13例食管有肿瘤残留，6例有淋巴结转移，4例既有食管肿瘤残留又有淋巴结转移。2例患者术后短时间内发生远处转移并死亡，食管均有肿瘤残留且有淋巴结转移。 结论TNM分期或G分期均适合于食管鳞癌新辅助放化疗加手术治疗后的病理分析，非pCR是食管鳞癌发生远处转移及预后不良的重要危险因素。根治性放化疗因可能遗漏较小的肿瘤或不能清除已经转移的淋巴结，可能对患者的预后造成不良影响。

[关键词] 食管鳞癌；新辅助放化疗；病理完全缓解；预后因素

[中图分类号] R735.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）13-0074-04

我国是食管癌高发国家，全世界每年新发食管癌大约30万，其中半数在中国[1]。我国食管癌的绝大多数为鳞状细胞癌，与欧美等西方国家不同。食管鳞癌新辅助放化疗加手术治疗是目前最有效的方法，根治性放化疗也是食管鳞癌有效的治疗方法之一，并且是美国食管鳞癌最常用的治疗方法[2]。我们在临床过程中也有很多患者放化疗后症状缓解，放弃进一步手术治疗。但根治性放化疗有较高的局部复发率，并且淋巴结清扫是提高食管鳞癌5年生存率的重要因素[3]， 因此新辅助放化疗后的手术标本进行细致的病理检查，对评估患者的预后和选择进一步的治疗措施有重要意义。

1 资料与方法

1.1一般资料

所有患者经胃镜病理确诊，行食管钡餐造影、胸部增强CT及超声内镜检查尽可能明确临床分期，行肺功能、心超、心电图、腹部超声、肝肾功能等检查排除手术禁忌证，同时机体功能状态评分。预定入组标准为：年龄≤70岁，机体功能状态评分KPS≥90分，术前分期T1-2伴淋巴结转移、T3-4伴或不伴淋巴结转移的可切除的胸段食管鳞癌患者。

本组22例中男13例，女9例；年龄42～75岁，平均（61.8±9.6）岁；癌肿位置为中上段3例，中段 11例，中下段及下段8例；肿瘤长度2～6cm，平均（4.65±1.17）cm；术前CTNM分期（2009年UICC食管癌TNM分期 ）ⅡB期12例，ⅢA期10例；病理均为鳞状细胞癌。其中完全符合预定入组标准20例，2例年龄≥70岁患者机体一般状况较佳，各项指标均满足，患方要求接受术前放化疗+手术综合模式治疗，参考2011年中国食管癌规范化诊治指南予以实施本方案。治疗方案实施前得到医院伦理委员会同意、患方知情同意。

1.2治疗方案

术前治疗方案、手术方法、术后治疗同朱成楚等[4]的方法，简述如下。化疗： 采用两种被普遍证实敏感的食管癌新辅助治疗化疗方案，方案一（NP方案）：长春瑞滨针 25 mg/m2于第1、8、22、29天静脉注射及顺铂针 25mg/m2第1～4天、22～25天静脉注射。方案二（TP方案）：紫杉醇针135mg/m2第1、28天静脉注射及顺铂针20 mg/m2 第1～3天、28～30天静脉注射。放疗：同期采用常规分割2.0 Gy/d，每周5 d，总量40Gy。靶区：GTV（肿瘤靶区）包括原发食管肿瘤和转移淋巴结，CTV（临床靶区）包括亚临床病灶（食管肿瘤上下3cm正常食管）及相应食管旁淋巴引流区，PTV（计划靶区）在CTV基础上外扩8mm。手术方法： 术前准备同传统三切口McKeown术式，主要包括①胸腔镜手术；②腹腔镜手术；③ 颈部手术。

1.3 病理检查与分析

1.3.1 病理大体标本检查 手术切除标本，沿肿物或质硬区对侧剖开，用大头针固定于木板上，放置于10%的中性福尔马林固定24～48h，肿物或质硬区及上下0.5cm连续取材（约0.3cm厚，垂直长轴）。常规检查食管周围、贲门旁及另送各组淋巴结，>0.5cm淋巴结一分为二全部取材，常规病理检查。

1.3.2 食管肿瘤病理分级方案 新辅助放化疗后，按Lee等[5]的标准分为完全病理缓解（pCR）和非完全病理缓解（非pCR）两类。pCR指肿瘤原发灶及淋巴结均未见肿瘤细胞；非pCR指肿瘤原发灶有肿瘤细胞残存或出现淋巴结转移。若食管中无明确肿瘤细胞，仅见角化细胞或角化物，则根据傅剑华课题组的统一标准判断是否诊断为pCR[6]。如于食管肌层中仅见少许散在角化物，其中无细胞结构，细胞核消失，形成均匀性嗜伊红染色的物质或于食管肌层中仅见到退变的角化细胞，即其染色质固缩，细胞核膜消失，应诊断为原发肿瘤pCR。如于食管肌层中见到角化细胞，其具有细胞结构，细胞核完整，无退变，不属于pCR，应诊断为癌残留。

食管肿瘤的病理分级常采用两种方案，方案一按照TNM分级，主要考虑食管肿瘤的浸润深度；方案二按照G分级，主要考虑肿瘤细胞减少的程度，具体参考Owaki等的标准[7]，简述如下。

G-Ⅰ：放化疗效果较差，瘤体变化不明显（坏死或肿瘤消失区不超过2/3）；G-Ⅱ：放化疗效果较好，瘤体变化较明显（坏死或肿瘤消失区超过2/3），但仍有少量癌组织残存；G-Ⅲ：病理客观缓解，肉眼及镜下癌组织完全消失，伴或不伴肉芽组织的存在。

1.3随访情况

本组采用统一随访信息表门诊及专人电话随访，随访频度为出院1周以及1个月门诊随访1次，以后每3个月1次。随访内容包括完整病史，必要时查胸部CT、上消化道造影、胃镜。

2 结果

2.1 食管鳞癌放化疗加手术后病理检查结果endprint

2011年6月～2013年6月 共完成新辅助放化疗及手术病例22例，随访时间8 ～24个月。其中7例达到pCR（31.8%），15例为非pCR（61.2%）。7例pCR患者中，5例食管肿瘤完全消失，黏膜下层、肌层或外膜层纤维组织增生，极向紊乱，局部散在多核巨细胞反应。2例患者黏膜下层、肌层、外膜层内有少许角化物，周边大量多核巨细胞反应，但未见明确肿瘤细胞或角化细胞（封三图5）。

15例非pCR患者中，按食管鳞癌肿瘤细胞减少程度，2例食管肿瘤完全消失；9例食管肿瘤细胞明显减少，为原肿瘤的1/3，肿瘤浸润至黏膜层、黏膜下层、肌层或外膜层，其中2例仅见角化细胞（封三图6）；4例肿瘤细胞无明显减少，肿瘤浸润至外膜层，但环周切缘及邻近器官阴性。9例患者无淋巴结转移（N0）；6例有1个或多个淋巴结转移（N1）。详见表1。

表1 按食管鳞癌肿瘤细胞减少程度及淋巴结转移分级

按食管鳞癌肿瘤细胞浸润深度，15例非pCR患者中，2例食管未见肿瘤细胞残留。5例局限于黏膜层或黏膜下层；2例浸润至固有肌层；6例浸润至外膜层。综合淋巴结转移情况，分级情况如表2所述。

表2 按食管鳞癌肿瘤细胞浸润深度及淋巴结转移分级

2.2 随访结果

随访7～28个月，pCR7例患者均无复发与转移。非pCR患者15例，死亡2例，其余13例均无复发与转移。死亡的1例患者食管黏膜层有小灶癌细胞，属于G-II N1 （1/15）或T1N1，术后4个月后肺转移，化疗1个疗程后死亡。另1例死亡的患者食管全层见较多肿瘤组织残留，属于G-IN1 （7/29）或T3N1，术后化疗2个疗程，肝脏转移，患者情况恶化，死亡。

3 讨论

我国是食管癌的高发国家，鳞状细胞癌占绝大多数。对于局限性中晚期食管鳞癌单纯手术治疗效果不佳。新辅助放化疗加手术治疗是食管鳞癌最有效的治疗措施。因为鳞状细胞癌对放化疗敏感，经过放化疗后肿瘤灶显著减少，甚至消失，若按常规取材，往往会漏诊，因此探索细致有效的取材方法和病理分析方法，对评价治疗效果、发现复发或转移的高危因素有重要意义。

食管癌肿瘤床大小不一，但常较周边食管不同程度增厚或质韧。我们采用垂直食管长轴连续取材，可通过较少的组织块，将肿瘤全部取材（10～25块）。实验过程中13例有肿瘤残存的病例，肿瘤灶两侧均可见多块相对正常的食管壁组织。新辅助放化疗后，食管肿瘤的评价多采用TNM分期或G分期。TNM分期因不需要考虑与原肿瘤的比例，只考虑肿瘤的浸润深度，因此客观易行。G分期可与术前食管内B超、CT、PET-CT等的诊断结果有较好的相关性，因此也有很高的应用价值，两者对判断患者的预后均较敏感。但T分期与G分期在残留肿瘤细胞较少时并不一致。本研究中，根据肿瘤残余量，属于G-Ⅱ的9例患者中 根据肿瘤的浸润深度，5例T1， 2例T2，2例T3。

获得pCR的患者预后显著好于非pCR的患者。Chen等的研究表明，pCR患者的5年无病生存率达到85%，而非pCR的患者5年无病生存率仅5%。5氟尿嘧啶与顺铂是食管癌化疗敏感药物，在以往的研究中，pCR率约15%～51%。在多项研究中，通过调整化疗药物组合或放射剂量，均不能进一步提高pCR率[8，9]。本实验采用化疗敏感的5氟尿嘧啶与顺铂方案，同时进行40Gy的较低放射量，pCR率达到31.8%（7/22例），效果令人满意。手术后pCR的患者不推荐进一步的辅助治疗，但仍有约30%的患者复发。多因素分析发现，术前治疗的T分期是获得pCR患者最重要的预后不良因素，术前T3、T4患者获得pCR后其5年无病生存率为45%，而T1、T2患者获得pCR的5年无病生存率为85%，因此对T3、T4的患者即使达到pCR，仍需要更密切地随访[9]。

本研究中15例患者未获得pCR，13例患者食管有肿瘤细胞残留，6例患者有淋巴结转移，其中4例患者既有食管肿瘤残存也有淋巴结转移。2例术后短期内死亡的患者均发生了远处转移，同时食管有肿瘤残留且有淋巴结转移。因此，食管肿瘤残留或淋巴结转移的患者远处转移的危险度增高，提示预后不良。虽然有的作者主张对T3或淋巴结转移的患者术后进行预防性放化疗[10]，但NCCN指南认为术后放化疗不能使Ro的患者获益，建议对Ro的患者仅需要观察，因此单纯发现食管肿瘤残存或淋巴结转移不能为患者进一步治疗提供充分的依据。因此进一步研究肿瘤发生远处转移的机制，寻找远处转移更特异的分子生物学标志物，在形成远处转移前进行预防性治疗，可能有助于延长患者的生存期。

对放化疗敏感的患者是否应该进行手术治疗一直存在争议。我们在治疗过程中，也有很多患者因新辅助治疗效果好不接受进一步的手术治疗。食管肿瘤的大小或浸润深度在放化疗前，食管内超声或PET-CT均有较高的特异性及敏感性，但放化疗后，因间质纤维化、炎细胞浸润、肉芽肿反应，食管内超声仅能区分残留较多肿瘤细胞的G-Ⅰ与残留较少或无肿瘤细胞的G-Ⅱ或G-Ⅲ， 不能区别较少肿瘤细胞的G-Ⅱ与无肿瘤细胞的G-Ⅲ，导致其敏感性不够[5，11]。淋巴结转移是食管鳞癌的危险因素，有淋巴结转移，其远处转移的危险性增高，预后不好，但目前的影像学方法，均对小的淋巴结转移不够敏感[5，11]。手术后通过仔细的病理学分析，对食管残存肿瘤的诊断和淋巴结转移均可达到非常高的准确性。而且通过手术可以去除食管或淋巴结内对放化疗耐受的肿瘤细胞，对减少复发或远处转移，提高生存率可能有一定的效果。因活检的标本量较少，手术得到的肿瘤标本也可为肿瘤性质的判断提供宝贵的研究材料。

目前，食管鳞癌的治疗最有效的处理方式是新辅助放化疗加手术治疗，但放化疗毒副作用很大，一些新的治疗方法，如分子靶向治疗或粒子束治疗可能获得较好的预后[12]。远处转移是食管鳞癌的终末阶段，寻找有效的预测远处转移的指标，在形成远处转移前进行积极有效的干预，可显著提高食管癌的治疗效果。根治性放化疗因可能遗漏较少的肿瘤或不能清除已经转移的淋巴结，可能对患者的预后造成不良影响。endprint

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