达沙替尼治疗伊马替尼耐药的BCR／ABL阳性白血病

严 红，赵海军

（安徽医科大学附属安庆医院血液科，安徽 安庆 246003）

达沙替尼治疗伊马替尼耐药的BCR／ABL阳性白血病

严 红，赵海军

（安徽医科大学附属安庆医院血液科，安徽 安庆 246003）

目的 评价达沙替尼治疗伊马替尼耐药的 BCR／ABL阳性白血病的疗效和安全性。方法 对9例伊马替尼耐药的慢性髓系白血病（CML）或Ph阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）患者，给予达沙替尼100～140 mg·d-1口服治疗，评估疗效和耐受情况。结果 9例伊马替尼耐药的BCR／ABL阳性白血病，2例CML-CP患者均获得CHR，1例达 CCyR；5例 CML-BC患者中4例获得CHR和PCyR，1例NR；2例Ph+ALL患者中1例检测到E255V突变，采用达沙替尼治疗达CHR和PCyR，1例诱导缓解时，同时行 VDP方案化疗，继发严重感染死亡。结论 达沙替尼治疗伊马替尼耐药的 BCR／ABL阳性白血病患者可获得血液学甚至细胞遗传学缓解，且耐受性好。

达沙替尼；伊马替尼；白血病

慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）是一种发生在造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病，其病程通常分为慢性期（chronic phase，CP），加速期（accelerated phase，AP）及急变期（blastic crisis，BC）三个阶段。约95%的 CML患者都有特异的细胞遗传学改变。即出现 9号染色体和22号染色体交互易位 t（9；22）（q34；q11）形成的ph染色体；从而产生 BCR／ABL融合基因，该融合基因编码产生具有高酪氨酸激酶活性的 BCR／ABL融合蛋白，酪氨酸激酶抑制剂（throsine kinase inhibitor，TKI）可以阻断 BCRABL融合基因的活性，伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病，生存方面明显优于 α-干扰素，羟基脲和马利兰［1］。然而，约25%的CML患者达不到缓解，或在缓解后由于BCR／ABL激酶区域点突变及过度扩增常导致耐药性的产生。

近年来第二代酪氨酸激酶抑制剂：尼罗替尼、达沙替尼，在伊马替尼的基础上改进了分子结构，优化了与 ABL激酶结构域的结合，对 BCR-ABL具有更强的抑制作用，并能够克服 BCR-ABL激酶突变而产生的耐药（T315I突变除外）［2］。Ⅱ期临床实验表明达沙替尼可以延长伊马替尼耐药的 CML患者的无进展生存期，提高细胞遗传学缓解率［3］。

我院自2012年6月以来，应用二代TKI—达沙替尼（dasatinib）治疗伊马替尼耐药的 CML患者9例，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 所有病例均为我院2012年6月至2013年6月的门诊及住院患者，共9例。其中男 3例，女 6例，年龄23～73岁，中位年龄 48岁。9例患者中包括CML慢性期（CP）2例；急变期（BC）5例；Ph+ALL 2例。其中2例为CML-CP，伊马替尼治疗2年，再次出现BCR-ABL融合基因，1例出现ABL激酶突变；5例达急变，其中2例出现ABL激酶突变；2例 Ph+ALL，1例为应用伊马替尼开始有效，1年后疾病复发，BCR／ABL转阳，并出现 ABL激酶突变而换用二代 TKI—达沙替尼，1例诱导缓解时，同时行 VDP方案化疗，继发严重感染死亡。见表1。

表1 达沙替尼治疗 CML及 Ph+ALL患者的临床资料

1.2 给药方法 所有患者均给予达沙替尼（美国施贵宝制药有限公司生产）口服，每日1次，每次100 mg，急变患者每日2次，每次70 mg。达沙替尼治疗期间出现并发症予以对症处理。

1.3 观察指标及疗效评估 用药前查血常规，心电图，肝肾功能，骨髓细胞学检查，Ph染色体及 BCR／ABL融合基因和ABL激酶突变检测；服药期间复查血常规、心电图、肝肾功能及外周血分类；服药第3，6，12个月时复查骨髓细胞学，Ph染色体和 BCR／ABL融合基因，同时密切观察患者的临床症状和体征的变化。Ph+ALL患者则联合化疗，化疗结束后即复查骨髓细胞学。

疗效评估标准依据2009年欧洲白血病网（ELN）指南如下：血液学效应：完全缓解（CHR）：外周血WBC＜10×109· L-1，嗜碱性粒细胞＜5%，外周血无中幼粒细胞、早幼粒细胞和原粒细胞，PLT＜450×109·L-1，脾脏不可触及。细胞遗传学效应：（1）完全细胞遗传学缓解（CCyR）：无 Ph+中期分裂相细胞；（2）部分细胞遗传学缓解（PCyR）：Ph+中期分裂相细胞1% ～35%；（3）次要细胞遗传学缓解（mCyR）：Ph+中期分裂相细胞36%～65%；（4）微小细胞遗传学缓解（minCyR）：Ph+中期分裂相细胞 66% ～95%；（5）无反应（noCyR）：Ph+中期分裂相细胞 ＞95%。

2 结果

2.1 一般情况 自2012年6月至 2013年6月，我院收治的7例 CML患者和 2例 Ph+ALL患者，根据2011年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南均为对伊马替尼耐药。9例患者中1例 Ph+ALL患者，开始应用伊马替尼联合化疗治疗，均达CHR及 PCyR，1年后均出现疾病复发，查 BCR／ABL （+），并出现 E255V突变，而换用二代TKI-达沙替尼；1例患者应用达沙替尼联合 VDP方案化疗，并发肺部感染，治疗无效死亡。7例 CML患者中2例为慢性期（CP），伊马替尼治疗2年，再次出现 BCR-ABL融合基因，其中1例出现 ABL激酶突变；5例达急变期（BC），其中 1例曾用干扰素，羟基脲治疗，5年急变，给予尼罗替尼治疗1年后再次急变，并出现 Y253H突变，给予达沙替尼达 CHR。现有7例患者仍在随访。

2.2 血液学效应 9例患者中2例 Ph+ALL患者应用伊马替尼耐药后换用二代 TKI—达沙替尼后，1例达 CHR，而行脐血移植；1例患者应用达沙替尼联合VDP方案化疗，并发肺部感染，治疗无效死亡。7例 CML患者应用二代TKI—达沙替尼，2例CML-CP患者2例获得CHR；5例CML-BC，1例曾用干扰素，羟基脲治疗，5年急变，给予尼罗替尼治疗1年后再次急变，并出现 Y253H突变，给予达沙替尼达 CHR；1例曾用干扰素，羟基脲治疗，3年急变，给予达沙替尼治疗NR；另2例伊马替尼治疗中出现急变，给予达沙替尼达治疗达 CHR。治疗中临床症状及体征改善明显，达到血液学缓解的中位时间为1个月。

2.3 细胞遗传学效应 9例患者中，2例 Ph+ALL患者中 1例获得 PCyR，而行脐血移植；1例继发感染死亡。2例 CMLCP患者中 1例获得 CCyR，1例服药时间短，未检测；5例CML-BC患者中4例获得 CHR，其中3例获得 PCyR，1例服药时间短，尚未行分子学检测，1例 NR。

2.4 安全性评估 9例患者在服用达沙替尼过程中，非血液学不良反应主要表现为皮疹，恶心，腹泻，对症处理后好转，均能耐受。部分患者出现胆红素及肝酶的升高，对症保肝治疗后好转。未发现胸腔积液及 Q-T间期延长。血液学不良反应有2例出现3级中性粒细胞减少，4例出现3～4级血小板减少，短暂停药或促造血治疗后血象渐恢复。

3 讨论

慢性粒细胞白血病是血液系统常见的恶性肿瘤，分子靶向药物—伊马替尼的出现为 CML的治疗带来了革命性的进展，成为人类历史上第一个直接针对致病基因进行靶标治疗的抗肿瘤药物的成功典范。伊马替尼应用于临床，开启了 CML治疗划时代的里程碑［4］。尽管伊马替尼对 CML患者有很好的治愈率，但还是有部分患者出现伊马替尼耐药或不耐受，而进展到加速和急变，此时伊马替尼疗效较

差 ［5］。

二代 TKI的出现主要针对伊马替尼耐药或不耐受的CML患者的治疗，达沙替尼（dasatinib，Sprycel，BMS354825）是第二代 BCR／ABL酪氨酸激酶的特异性抑制剂，它能够靶向作用于BCR／ABL融合基因，阻断 BCR／ABL依赖的信号转导途径的活化。达沙替尼与ABL激酶结合的亲和力要比伊马替尼高300～1 000倍。在 START-C研究中，伊马替尼耐药或不耐受的 CML-CP患者接受达沙替尼（100 mg·d-1）治疗，24个月是显示无进展生存为80%，OS为91%。达沙替尼也能使50%的患者获得主要细胞遗传学缓解（MCyR）；只有 2%的患者在达到 MCyR后疾病进展或死亡［6］。不同于伊马替尼，它与激酶分子的活性和非活性形式都能够结合，正因为这种特点，使得它对许多伊马替尼耐药的激酶突变都具有活性。体外细胞模型显示，22个伊马替尼耐药的BCR-ABL突变中，达沙替尼对其中21个有活性，唯一例外的是 T315I突变［7］。

我们在临床上应用达沙替尼治疗CML和 Ph+ALL患者，共9例，均为伊马替尼耐药。2例 Ph+ALL患者中 1例检测到 E255V突变，采用达沙替尼治疗达 CHR和PCyR；2 例CML-CP患者均获得CHR，1例达CCyR，；5例CML-BC患者中4例获得CHR和PCyR，1例NR。获得CCyR的占1／9＝11.1%，获得 PCyR的 3／9＝33.3%，达沙替尼对伊马替尼耐药的 CML患者具有较好的近期疗效，即使获得近期疗效，但其持续时间可能较短，较易发生疾病进展，这可能与患者发生新的 BCR／ABL突变有关。

达沙替尼最常见的副作用是血液学方面的。其中 3～4级的粒细胞减少在慢性期和加速期患者中发生率分别为50%和70%；有49%的慢性期患者和82%的加速期患者发生3～4级的血小板减少，大多数急变期患者出现血细胞减少［8］。非血液学毒性包括胸腔积液，其在急变期患者中更常见。其它治疗相关副作用包括恶心、皮疹、胃肠道出血、腹泻、乏力、头痛、表皮水肿和腹泻、肝酶升高等，这些反应大部分较轻。本组患者对达沙替尼引起的不良反应其血液学不良反应主要表现血小板减少和白细胞减少，对症处理后好转。对3～4级的血细胞减少的患者，予以成分输血及 GCSF等支持治疗。而非血液学不良反应以恶心、腹泻为最常见，一般可耐受。

总之，达沙替尼为对伊马替尼耐药和不耐受的CML患者及Ph+ALL患者提供了一个有效并安全的治疗手段。对于进展到加速和急变的患者应在其回到慢性期时建议其有条件可行干细胞移植治疗。

［1］ 程科研.酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性粒细胞白血病的研究进展［J］.西南军医，2012，14（1）：122-124.

［2］ Quintas-Cardama A，Kantarjian H，Cortes J Flying under the radar；the new wave of BCR-ABL inhibitors［J］.Nat Rev Drug Discov，2007，6（10）：834-848.

［3］ Cannel E.Dasatinib is effective in imatinib-resistant CML［J］.Lancet Oncal，2007，8（4）：286

［4］ 王晓东.酪氨酸激酶时代慢性粒细胞白血病治疗的选择 ［J］.实用医院临床杂志，2011，8（4）：194-197.

［5］ 肖慧芳，朱雄鹏.慢性粒细胞白血病治疗新进展及第 52届美国血液学年会热点［J］.白血病·淋巴瘤，2011，20（3）：129-136.

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［7］ Kantarjian H，Shah NP，Hochhaus A，et al.Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia ［J］.N Engl J Med，2010，362：2260-2270.

［8］ 燕 玮，杨 威.达沙替尼应用于伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病的研究进展［J］.实用药物与临床，2012，15（2）：108-110.

关于文稿中法定计量单位的书写要求

本刊法定计量单位实行国务院1984年2月颁布的《中华人民共和国法定计量单位》，并以单位符号表示，具体使用参照1991年中华医学会编辑出版部编辑的《法定计量单位在医学上的应用》一书。注意单位名称与单位符号不可混合使用，如 ng ·kg-1·天-1应改为ng·kg-1·d-1；组合单位符号中表示相除的斜线多于 1条时，应采用负数幂的形式表示，如ng／kg／min应采用 ng·kg-1·min-1的形式；组合单位中斜线和负数幂亦不可混用，如前例不宜采用 ng／kg·min-1的形式。在首次出现不常用的法定计量单位处用括号加注与旧制单位的换算系数，下文再出现时只列法定计量单位。人体及动物体内的压力单位使用 mmHg或 cmH2O，但文中首次出现时用括号加注（1 mmHg＝0.133 kPa）。正文中时间的表达，凡前面带有具体数据者应采用 d、h、min、s，而不用天、小时、分钟、秒。量的符号一律用斜体字母，如吸光度（旧称光密度）的符号为 A，“A”为斜体字。

Dasatinib in treatment of imatinib-resistant BCR／ABL positive leukemia

YAN Hong，ZHAO Hai-jun
（Department of Hematonosis，Anqing Hospital Affiliated to Anhui Medical University，Anqing 246003，China）

This study was aimed to evaluate the efficacy and safety of dasatinib in BCR／ABL positive leukemia patients with resistance to imatinib.Method 9 patients with imatinib-resistant chronic myelogenous leukemia（CML）or Philadelphia chromosome positive acute lymphocytic leukemia（Ph+ALL）

100～140 mg·d-1dasatinib orally.Their overall survival and tolerance were evaluated.Results After the dasatinib treatment，2 patients with CML in chronic phase achieved complete hematologic response（CHR），one of them achieved complete cytogenetic response（CCyR）；4 of 5 patients with CML in blast crisis achieved CHR and partly cytogenetic response（PCyR）；one patient had no response.Treated with dasatinib，one patient with Ph+ALL，presented with E255V mutation，achieved CHR and PCyR.The other died of infection.Conlusion Receiving therapy of dasatinib，patients with resistance to imatinib could achieve CHR，even PCyR.

dasatinib；imatinib；leukemia

10.3969／j.issn.1009-6469.2014.05.055

2014-01-13，

，2014-02-27）