齐拉西酮合并艾司西酞普兰治疗以阴性症状为主的精神分裂症对照研究

段丽娟 陈红昊 刘媛媛

齐拉西酮合并艾司西酞普兰治疗以阴性症状为主的精神分裂症对照研究

段丽娟 陈红昊 刘媛媛

目的探讨齐拉西酮合并艾司西酞普兰治疗以阴性症状为主的精神分裂症的疗效和安全性。方法将86例以阴性症状为主的精神分裂症患者随机分为研究组(齐拉西酮合并艾司西酞普兰治疗)和对照组(单用齐拉西酮治疗)，各43例。于治疗前及治疗后第2、4、8、12周末采用阳性和阴性综合征量表(PANSS)和阴性症状量表(SANS)评定两组的疗效，治疗中需处理的不良反应症状量表(TESS)评定两组的不良反应。结果治疗后第2周末起研究组PANSS总分及阴性症状因子分较治疗前下降(P＜0．05)，研究组治疗后第2周末起PANSS总分及阴性症状因子分低于对照组(P＜0．05)。治疗后第4周末研究组SANS总分、情感平淡、注意障碍因子分低于对照组(P＜0．05)。两组不良反应发生率比较无显著性差异(P＞0．05)。结论齐拉西酮合并艾司西酞普兰治疗以阴性症状为主的精神分裂症起效快、疗效好，且未增加不良反应。

精神分裂症齐拉西酮艾司西酞普兰阴性症状

以阴性症状为主的精神分裂症治疗效果差，病程持续常发展为精神残疾。多项研究显示齐拉西酮对精神分裂症的阳性症状、阴性症状及情感症状有肯定疗效［1～4］，且对代谢指标的影响小［5］。国内外研究发现，选择性5－羟色胺(5－HT)再摄取抑制剂能够显著改善精神分裂症的阴性症状［6，7］。本研究使用齐拉西酮合并艾司西酞普兰与单用齐拉西酮作对照，探讨二者联用对以阴性症状为主的精神分裂症临床疗效及安全性。现报告如下。

1 对象与方法

1．1 对象为2012年6月～2013年12月在天津市安定医院住院患者。入组标准:(1)符合国际疾病分类第十次修订本(ICD－10)中精神分裂症的诊断标准; (2)符合Andreasen提出的Ⅱ型精神分裂症诊断标准; (3)入组前阳性和阴性综合征量表(PANSS)总分≥60分，阴性因子分＞30分;(4)排除脑器质性疾病、严重躯体疾病、抑郁症、精神分裂症后抑郁、酒精、药物依赖及滥用者，妊娠及哺乳期妇女、既往有类似药物过敏史者;(5)治疗前血常规、肝、肾功能、血糖、血脂及心电图均正常;(6)受试者签署知情同意书(法定监护人和/或患者同意参加本研究)。共入组86例，根据随机数字方法将入组患者随机分为研究组(齐拉西酮合并艾司西酞普兰组)和对照组(单用齐拉西酮组)，研究组入组43例，其中男24例，女19例;年龄20～57岁，平均年龄(43．7±10．9)岁;平均病程(9．9±5．2)年，平均住院次数(4．7±1．8)次。对照组入组43例，其中男26例，女17例;年龄19～56岁，平均年龄(42．5±9．6)岁;平均病程(10．1±5．1)年，平均住院次数(4．9±1．9)次。两组上述资料比较差异均无统计学意义(P＞0．05)。

1．2 方法

1．2．1 治疗方法入组前正在服用其他抗精神药物、抗抑郁药物者均经过2周清洗期(停药清洗期)，PANSS总分下降＜20%者入组。研究组使用齐拉西酮治疗，起始剂量为40 mg/d，2周内加至60～160 mg/ d，分两次与食物同服，平均日剂量(82．73±16．42) mg/d，同时每日早餐后服用艾司西酞普兰，起始剂量5 mg，2周内加至10～15 mg/d，平均日剂量(10．72± 3．26)mg/d。对照组单纯服用齐拉西酮治疗，用法用量同研究组，平均日剂量(85．24±15．86)mg/d，两组齐拉西酮日剂量比较无显著性差异(P＞0．05)。两组观察治疗12周，治疗期间不合并使用其他抗精神病药，有严重焦虑及失眠者临时给予苯二氮类药物(＜2周)，有其他不良反应者对症处理。

1．2．2 评定方法采用PANSS、阴性症状量表(SANS)、治疗中需处理的不良反应症状量表(TESS)评定临床疗效及不良反应。各量表均有由两名经过一致性培训的中级职称以上的精神科医师评定(一致性检验Kappa值为0．89)。分别在治疗前及治疗后第2、4、8、12周末各评定1次。以治疗后第12周末PANSS减分率评定临床疗效，减分率≥75%为痊愈，50%～74%为显著进步，25%～49%为进步，＜25%为无效［8］。治疗前及治疗后第4、8、12周末检查血常规、尿常规、血糖、血脂、肝、肾功能及心电图。

1．2．3 统计学方法所有数据采用SPSS 17．0软件分析，对计量资料进行t检验、计数资料进行χ2检验。P＜0．05作为具有显著性差异的标准。

2 结果

2．1 两组临床疗效比较两组治疗前PANSS评分比较差异无统计学意义(P＞0．05)。治疗后第12周末研究组痊愈4例，显著进步16例，进步13例，无效10例，有效率76．74%;对照组痊愈2例，显著进步8例，进步12例，无效21例，有效率51．16%，两组有效率比较差异有统计学意义(χ2=6．1032，P＜0．05)。

2．2 两组治疗前后PANSS评分比较研究组在治疗后第2周末PANSS总分及阴性症状因子分较治疗前显著下降(P＜0．05)，治疗后第4、8、12周末两组PANSS总分及各因子分均较治疗前显著下降(P＜0．05，P＜0．01)。两组间比较，研究组治疗后第2周末起PANSS总分及阴性症状因子分低于对照组(P＜0．05，P＜0．01)。见表1。

表1 两组治疗前后PANSS评分比较()

表1 两组治疗前后PANSS评分比较()

注:与治疗前比较，*P＜0．05，＊＊P＜0．01;与同期对照组比较，△P＜0．05，△△P＜0．01

组别治疗前治疗2周治疗4周治疗8周治疗12周研究组(n=43)总分89．60±16．9276．40±14．28＊△61．30±11．78＊＊△△49．72±8．78＊＊△△40．23±6．97＊＊△△阳性症状24．61±5．1222．82±5．9816．70±4．76＊＊12．46±3．72＊＊10．27±2．76＊＊阴性症状36．32±6．2525．28±7．37＊△19．92±5．69＊＊△△13．78±3．41＊＊△△11．46±3．24＊＊△△一般精神病理29．20±5．0827．92±8．4923．78±6．13*21．72±6．72＊＊19．21±5．73＊＊对照组(n=43)总分88．76±7．2183．61±7．3269．90±12．73＊＊62．00±10．98＊＊50．72±9．79＊＊阳性症状24．60±6．2122．92±5．9817．18±5．17＊＊12．86±4．78＊＊10．78±2．36＊＊阴性症状35．80±7．3233．20±6．7926．98±6．89*20．53±8．72＊＊18．48±3．97＊＊一般精神病理28．97±6．9526．71±5．9823．97±7．16*20．72±7．15＊＊19．34±4．71＊＊

2．3 两组SANS评分比较治疗前SANS总分及各因子分比较，差异无统计学意义(P＞0．05)。治疗后第4周末两组SANS总分与治疗前比较显著下降(P＜0．05，P＜0．01)，治疗后第4周末研究组情感平淡、兴趣缺乏、注意障碍因子分与治疗前比较均显著下降(P＜0．05，P＜0．01)，治疗后第8、12周末两组SANS总分及各因子分与治疗前比较均显著下降(P＜0．01)。治疗后第4周末研究组SANS总分、情感平淡及注意障碍因子分，治疗后第8周末，研究组SANS总分、情感平淡、兴趣缺乏、注意障碍因子分，治疗后第12周末，除意志缺乏因子分外，SANS总分及各因子分均低于同期对照组(P＜0．05，P＜0．01)。见表2。

2．4 两组不良反应比较研究组有坐立不安3例，嗜睡2例、便秘2例、口干1例，恶心1例，体位性低血压1例，发生率为23．26%;对照组有坐立不安3例，嗜睡1例、便秘2例、恶心2例，口干1例，皮疹1例，发生率为25．58%。两组不良发应均为轻到中度，两组间不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＞0．05)。治疗后血、尿常规、血糖、血脂、肝、肾功能及心电图检查均未见明显改变。

表2 两组治疗前后SANS评分比较()

表2 两组治疗前后SANS评分比较()

注:与治疗前比较，*P＜0．05，＊＊P＜0．01;与同期对照组比较，△P＜0．05，△△P＜0．01

组别治疗前治疗2周治疗4周治疗8周治疗12周研究组(n=43)总分78．12±13．4574．01±13．1265．89±12．84＊＊△△56．72±8．47＊＊△△51．28±7．46＊＊△△情感平淡24．36±5．2323．18±5．2618．98±5．18＊＊△△15．32±4．98＊＊△△14．96±3．21＊＊△△思维贫乏14．25±2．9813．62±2．8713．18±2．7912．17±2．86＊＊9．98±2．78＊＊△意志缺乏13．51±3．7812．78±3．6311．88±3．7110．28±3．53＊＊9．63±3．46＊＊兴趣缺乏17．46±4．1516．26±4．0314．21±4．12*12．06±3．98＊＊△10．28±3．56＊＊△△注意障碍9．45±1．988．96±1．867．23±1．38＊＊△6．68±1．67＊＊△6．16±1．38＊＊△△对照组(n=43)总分77．86±14．0575．46±12．9871．84±12．36*62．46±11．98＊＊57．92±9．63＊＊情感平淡23．78±5．1323．17±5．2321．82±5．1619．12±5．06＊＊18．21±5．21＊＊思维贫乏14．21±3．0213．86±3．2713．48±3．3112．16±3．28＊＊10．86±2．93＊＊意志缺乏13．54±3．6913．01±3．8712．78±3．6910．21±3．92＊＊9．46±3．57＊＊兴趣缺乏17．21±4．3116．83±4．7215．88±4．5713．46±3．98＊＊12．23±3．64＊＊注意障碍9．27±2．168．87±2．318．48±2．567．42±1．92＊＊7．23±1．64＊＊

3 讨论

精神分裂症是一种高致残性精神疾病，具有持续性，尤其是以阴性症状为主的精神分裂症，对抗精神病药物治疗反应差，预后不良，严重影响了患者的日常生活和社会功能。精神分裂症的阴性症状主要表现为情感淡漠、思维贫乏、意志、意向减退、被动、退缩等［9］。国外研究资料表明，阴性症状与前额叶DA活性下降及5－羟色胺(5－HT)功能异常有关［10］。

齐拉西酮是第二代非典型抗精神病药物，与大多数抗精神病药物一致，齐拉西酮的作用机制尚不完全。体外研究显示，该药对多巴胺D2、D3、5－羟色胺(5－HT2A、5－HT2C、5－HT1A、5－HT1D)、α1－肾上腺素能受体具有较高的亲和力，对组胺H1受体具有中等亲和力，对包括M胆碱能受体在内的其他受体/结合位点未见亲和力［11，12］。齐拉西酮具有独特的受体作用机制，强效拮抗D2、5－HT2A、5－HT1D、5－HT2C，强效激动5－HT1A受体，另外齐拉西酮是唯一同时对NE(去甲肾上腺素)和5－HT转运体再摄取抑制都具有作用的二代抗精神分裂症药物。研究显示，齐拉西酮通过其独特的受体作用机制，增强前额叶DA神经传递，改善阴性症状，认知症状，缓解抑郁和焦虑，增强SSRIs的效果［13］。多项研究一致表明，齐拉西酮是治疗精神分裂症较为理想的药物，尤其对阴性症状的效果更好，其对体质量和脂代谢及催乳素水平、月经等影响较小，具有明显的长程治疗的优势［14，15］。艾司西酞普兰是新型的SSRIs药物，可同时结合于5－HT转运体的基本位点和异构位点，具有更强的抑制5－HT转运体的能力，强效抑制在中枢神经系统神经末梢突触前膜5－HT的再摄取，使突触间隙5－HT的浓度升高，增强中枢5－HT能神经的功能［16，17］，从而改善抑郁、焦虑、情感平淡、兴趣缺乏、意志减退等症状，改变患者的内向性，从而使精神分裂症患者的阴性症状得到有效控制。另有文献报道［18］，艾司西酞普兰可以提高精神分裂症患者内源性BDNF(血清脑源性神经营养因子)的水平，促进神经元细胞的存活及可塑性，改善海马神经元的萎缩，发挥治疗阴性症状及改善认知功能的作用。两药合用可以更大程度地改善大脑前额叶低下的DA功能，同时通过调节大脑5－HT功能对阴性症状起到更好的疗效。

本研究结果显示:研究组与对照组治疗以阴性症状为主的精神分裂症有效率分别为76．74%和51．16%，两组有效率比较有显著性差异，说明两药合用比单用齐拉西酮更能提高临床疗效。与治疗前比较，治疗4周后两组的PANSS总分及各因子分、SANSS总分及情感平淡、兴趣缺乏、注意障碍因子分均有显著下降，提示两组治疗均有效。研究组在治疗后第2周末PANSS总分及阴性症状因子分已较治疗前显著下降，而对照组在治疗后第4周末才出现显著性差异。提示研究组起效早于对照组。治疗后第12周末除意志缺乏因子分外，研究组SANSS总分及各因子分均低于同期对照组，说明两药合用更有利于改善阴性症状，同国内外大量临床研究一致［7，18，19］，新型抗精神病药合并SSRIs类抗抑郁药对精神分裂症患者的阴性症状及难治性抑郁症有显著疗效。两组不良反应发生率相当，不良反应均为轻至中度，治疗依从性较好。

综上所述，齐拉西酮合并艾司西酞普兰治疗以阴性症状为主的精神分裂症，起效快、疗效好、安全性高、值得在临床上推广使用。本研究样本量较少，研究周期不够长，有待进一步研究观察。

［1］Stahl SM，Malla A，Newcomer JW，et al．A post hoc analysis of negative symptoms and psychosocial function in patients with schizophrenia:a 40－week randomized，double－blind study of ziprasidone versus haloperidol followed by a 3－year double－blind extension trial［J］．J Clin Psychopharmacol，2010，30(4):425－430

［2］秦玲，袁天懿，姚明荣，等．齐拉西酮与利培酮治疗精神分裂症阴性症状疗效的对照研究［J］．临床精神医学杂志，2011，21(5):336－337

［3］Simpson GM，Glick ID，Weiden PJ，et al．Randomized，controlled，double－blind multicenter comparison of the efficacy and tolerability of ziprasidone and olanzapine in acutely ill inpatients with schizophrenia or schizoaffective disorder［J］．Am J Psychiatry，2004，161(10):1837－1847

［4］张宝山，马和增，张敏，等．齐拉西酮与喹硫平治疗以阴性症状为主的精神分裂症对照研究［J］．精神医学杂志，2007，20(1):14－16

［5］Rummel－Kluge C，Komossa K，Schwarz S，et al．Head－to－head comparisons of metabolic side effects of second generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia:a systematic review and meta－analysis［J］．Schizophr Res，2010，123(2－3):225－233

［6］Sliver H，Chertkow Y，Weinreb O，et al．Multifunctional pharmacotherapy:what can we learn from Study of selective serotonin reuptake inhibitor augmentation of antipsychotics in negative－symptom schizophrenia［J］．Neurotherapeutics，2009，6(1):86－93

［7］张文蔚，蒋廷云．奥氮平联用氟西汀治疗精神分裂症阴性症状的对照研究［J］．精神医学杂志，2013，26(3):204－206

［8］张明园．精神科评定量表手册［M］．长沙:湖南科学技术出版社，2003:94－275

［9］沈渔邮．精神病学［M］．5版．北京:人民卫生出版社，2009:508

［10］Sumiyoshi T，Bubenikova－Valesova V，Horacek J，et al．Serotonin 1 A receptors in the pathophysiology of schizophrenia: development of novel cognition－enhancing therapeutics［J］．Adv Ther，2008，25(10):1037－1056

［11］Stahlsm，Shayecandk．The psychopharmacology of ziprasidone: receptor－bindingpropertiesandreal－worldpsychiatric practice［J］．J Clin Psychiatry，2003，64(suppl 19):6－12

［12］Meehan K，Zhang F，David S，et al．Breier A:A doubleblind，randomized comparison of the efficacy and safety of intramuscularinjectionsofolanzapine，lorazepam，Or placebo in treating acutely agitated patients diagnosed with bipolar mania［J］．J Clin Psychopharmacol，2001，21(4): 389－397

［13］Stinmel GL，Guitierrez MA，Lee V．Ziprasidone an atypical antipsychotic drug for the treatment of schizophrenia［J］．Clinical Therapeutics，2002 24(1):21－37

［14］Simpson GM，Glick ID，Weiden PJ，et al．Randomized，controlled，Doubleblind multicenter comparision of the efficacy and tolerability of ziprasidone and olanzazapine in acutely ill inpatients with schizophrenia schizoaffective disorder［J］．Am J Psychia－try，2004，161:1837－1847

［15］赵长印，张君，林正华．齐拉西酮与利培酮治疗以阴性症状为主的精神分裂症对照研究［J］．精神医学杂志，2012，25(4):286－288

［16］张红梅，梁炜，张红亚．艾司西酞普兰与西酞普兰治疗广泛性焦虑障碍对照研究［J］．中国新药与临床杂志，2009，28(5):364－367

［17］周芳珍，谢焱，陆金进，等．艾司西酞普兰治疗广泛性焦虑的疗效观察［J］．四川精神卫生，2012，25(3):157－160

［18］周丽芳，张新风，郭伟，等．帕利哌酮合用艾司西酞普兰对精神分裂症患者BDNF及阴性症状的影响［J］．国际精神病学杂志，2013，40(4):205－209

［19］郑蕾．艾司西酞普兰合并喹硫平改善难治性抑郁症患者症状及社会功能的对照研究［J］．精神医学杂志，2013，26(2):126－128

A comparative study of ziprasidone combined with escitalopram in the treatment of schizophrenia dominated by negative symptoms．

DUAN Lijuan，CHEN Honghao，LIU Yuanyuan．Tianjin Anding Hospital，Tianjin 300222，China

ObjectiveTo explore the efficacy and safety of ziprasidone combined with escitalopram in the treatment of schizophrenia dominated by negative symptoms．Methods86 schizophrenic inpatients dominated by negative symptoms were randomized into study group(43 cases)treated with ziprasidone combined with escitalopram and control group(43cases)treated with ziprasidone monotherapy．All patients were assessed with Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS)and Scale for the Assessment of Negative Symptoms(SANS)to evaluate the efficacy，and were assessed with Treatment Emergent Symptoms Scale (TESS)to evaluate the safety at baseline and at the end of the 2nd，4th，8thand 12thweek of the treatment．ResultsTotal score of PANSS and factor score of negative symptoms of PANSS in study group decreased significantly at the 2ndweek of the treatment when compared with the baseline(P＜0．05)，and were significantly lower than those in control group contemporarily(P＜0．05)．Total score of SANS and factor scores of apathy，attention dysfunction in study group were significantly lower than those in control group(P＜0．05)．There was no significant difference in incidence rate of side effects between the two groups(P＞0．05)．ConclusionZiprasidone combined with escitalopram has rapid response，good efficacy and good compliance in the treatment of schizophrenia dominated by negative symptoms．

SchizophreniaZiprasidoneEscitalopramNegative symptom

R749．3

A

1009－7201(2014)－06－0417－04

10．3969/j．issn．1009－7201．2014．06．005

2014－05－09)

300222，天津市安定医院