华法林与中药相互作用的用药监护

叶佐武 石佳娜 王小军 浙江省立同德医院药剂科 杭州 310012

华法林与中药相互作用的用药监护

叶佐武 石佳娜 王小军 浙江省立同德医院药剂科 杭州 310012

药学监护；华法林；中药；相互作用

华法林为双香豆素类中效抗凝剂。其作用机制为竞争性对抗维生素K作用，抑制肝细胞中凝血因子的合成，还具有降低凝血酶诱导的血小板聚集反应的作用，因而具有抗凝和抗血小板聚集功能。用于治疗血栓栓塞性疾病；治疗手术后或创伤后的静脉血栓形成，并可作心肌梗塞的辅助用药；对曾有血栓栓塞病患者及有术后血栓并发症危险者，可予预防性用药。华法林个体差异大，过量易导致各种出血，而过低则达不到治疗效果，因此需要注意监测华法林国际标准化比率（INR）。华法林导致的早期出血表现有瘀斑、紫癜、牙龈出血、鼻衄、伤口出血，月经量过多等。现对服用华法林期间联合使用中草药方剂，致使严重出血不良反应1例分析。报道如下。

1 病例介绍

1.1一般资料 患者，女，61岁，农民，身高155cm，体质量45kg。患者4年前于因头晕跌倒后1h后出现胸闷，伴呼吸困难，偶有咳嗽，无咳痰，无胸痛，遂至当地医院就诊，诊断为“右心衰”（具体诊治经过不详），治疗后好转。4年来症状偶有发作，与活动或与季节无明显关系，未予治疗。半年前感冒后再发胸闷，出现双下肢浮肿，未予重视，期间症状加重，曾于2个月前住院治疗，查心超示“肺动脉高压、三尖瓣重度返流”，腹部彩超示肝淤血；心电图示：房扑，电轴右偏；诊断：肺动脉高压、房扑、右心衰。予吸氧、速尿、螺内酯利尿、地高辛强心、华法林抗凝、曲美他嗪营养心肌等治疗后好转。5天前患者自服草药（具体不详）后患者嘴唇紫绀，皮肤黄染，双下肢水肿，伴疼痛，程度较剧，性质不详，不能走路，胸闷气促，否认胸痛、否认头晕头痛等不适，之后继续服用草药3天，水肿疼痛加重，于2012年11月2日收治入院。入院诊断：①原发性肺动脉高压，心房扑动，心功能Ⅲ级；②双下肢肿疼痛待查：栓塞？感染？；③贫血原因待查。

既往体一般，否认高血压、糖尿病等疾病史，否认明显的食、药物过敏史。

1.2华法林药学监护 入院后国际标准化比值（INR）变化见图1。查凝血酶原时间（PT）140.7s，大便隐血（+），血红蛋白58g/L，查体发现右侧腹股沟有3cm×4cm血肿1个，左侧腹股沟有6cm×7cm血肿1个，周围均有散在淤青。左臀部有一个直径约5cm淤青。

图1 住院期间患者INR变化

临床药师怀疑为华法林[1-2]引起的不良反应，立即停用华法林，监测INR、大便隐血，当INR范围9.0以上时，肌注维生素K1 5mg，鉴于患者出血风险较高，必要时输注凝血因子[3]。血液科会诊后，主管医师根据会诊意见和临床药师建议，医嘱开具维生素K1，并输入新鲜血浆。

1.3药物不良反应因素分析 经中药师辨认，草药方中有丹参、冬瓜皮、猪苓、土茯苓等中药，研究表明[4-5]，丹参能增加华法林的血药浓度，改变药代动力学参数，从而延长凝血时间，导致出血。患者肝淤血症状明显，肝功能损伤，导致凝血因子合成受损而使华法林效应增强，更易引起出血。经治疗，患者腹沟股及臀部血肿消失，且瘀斑面积减少，监测INR 4.90，凝血酶原时间52.3s。出院15天临床药师电话回访患者瘀斑消失，未有牙龈出血、大便变黑、腹部疼痛等症状。

2 讨论

中草药与华法林联用可能发生一定的或潜在的相互作用，增强或减弱华法林的抗凝作用，加重出血的危险性或显著增加血栓栓塞性并发症的发生。中药与华法林联用时需要注意监测INR，与能增强抗凝作用的中药制剂与华法林联用时需要降低华法林的剂量，应注意INR的变化，必要时降低华法林的剂量，或减少甚至停用中药制剂。

2.1增加抗凝作用的中草药 该类药物与华法林联用可使PT和INR值增加，原因可能与以下两方面有关：①药效学作用，所合用中药有拮抗VitK的作用，或抑制肠道细菌产生VitK，使VitK吸收减少而影响凝血酶原合成而增强华法林的作用；或合用药物干扰了血小板功能，合用药物中具有抗血小板作用的物质，导致华法林抗凝作用增强，从而导致严重出血；②合用药物影响了华法林的吸收、分布和代谢。华法林通过消化道吸收进入循环系统发挥作用，凡是可影响其吸收的药物均可能影响华法林的作用；华法林自身有很高的蛋白结合率，如果与同样有很高蛋白结合率的药物一起使用，可置换出与血浆蛋白结合的华法林，使游离华法林浓度增加，抗凝作用增强；代谢方面，S-华法林主要是由CYP2C9催化成无活性的7-羟基产物，R-华法林部分由CYP1A2代谢成6，8-羟基产物，另一部分由CYP3A4代谢成10-羟基产物，因而影响这些酶的底物可影响华法林的作用，特别是影响CYP2C9的药物更具有临床意义，CYP2C9同工酶的底物及诱导剂都可减慢华法林代谢，增强抗凝作用。

2.1.1丹参及其制剂 对于丹参和华法林之间的交互作用机制目前尚不清楚，曾有文献报道[6]丹参有抑制血小板聚集的作用，可能与华法林发生协同作用。

2.1.2银杏制剂 可通过抑制血小板激活因子，使血小板聚集减少，与华法林联用增加出血的危险性。有报道[7]加用银杏叶或蒺藜制剂后明显增强华法林的抗凝强度导致发生出血并发症的。

2.1.3当归与华法林相互作用的机制 植物化学分析表明当归中含有许多香豆素衍生物和活性成分，从而产生抗凝和抗心律失常作用。当归与华法或具协同作用。

2.1.4黄连、黄柏 含有的小檗碱能竞争结合血浆蛋白，使游离的华法林增加，抗凝作用增强。有报道[8]1例服用华法林患者分别合用麝香保心丸、黄连清火丸致皮下瘀斑。

2.1.5其他中草药 大蒜、南非钩麻、番木瓜、小白菊、生姜、甘草、紫苜蓿、茴芹、旱芹、母菊、川芎、红花、桃仁、益母草、姜黄、莪术、水蛭、肉桂、乳香、延胡索、郁金、虎杖、荆三棱、鸡血藤、赤芍、王不留行等。

2.2减弱其抗凝作用的中草药

2.2.1人参、西洋参 人参和西洋参减弱华法林抗凝作用的机制可能是其含有的多种人参皂苷，可诱导肝脏的CYP酶系统而增加华法林的代谢。

2.2.2其他中草药 茶叶、贯叶、连翘、宁夏枸杞、地榆、蒲黄、血余炭、藕节、小蓟、侧柏、龙牙草、仙鹤草、棕榈、茜草、苎麻、白茅根、视角、刺儿菜等。

2.3食物与华法林相互作用 ①具有增加抗凝作用的食物：大蒜、芒果、木瓜、生姜、葡萄柚汁、鱼油、核桃仁等；②具有减弱其抗凝作用的食物：富含维生素K的食物：酸奶酪、猪肝、蛋黄、豆类、胡萝卜、西红柿、红花油、大豆油、海藻类、绿叶蔬菜（菠菜、油菜、生菜、包心菜）及梨、苹果、桃、桔子等。绿叶蔬菜富含维生素K，每100g蔬菜中维生素K含量为：菠菜380mg，深绿叶生菜315mg，包心菜145mg。

［1］朱丹，李雪丽，黄秀兰,等.华法林临床应用及出血不良反应介绍［J］.中国药物警戒，2009，6（12）：737.

［2］裘一敏.口服华法林并发出血的护理［J］.浙江中西医结合杂志，2011，21（9）：670.

［3］郑策，李锦，毛璐，等.药物相互作用致华法林抗凝作用增强引起出血的病例分析［J］.中国药物应用与监测，2011，8（6）：356-357.

［4］韩贵俊，汤素芹.华法林和中药丹参、人参等的交互作用的研究进展［J］.中国自然医学杂志，2007，9（5）：453.

［5］谢红娟，付海英，朱彩凤，等.丹参注射液对大鼠体内稳态华法林药动学和药效学参数的影响［J］.医药导报，2009，28（1）：37.

［6］王晋，马成禹.丹参粉针剂与丹参注射液加速稳定性及血小板聚集功能的研究［J］.中国药学杂志，1996，31：730-732.

［7］唐关敏.银杏叶及蒺藜制剂对华法林抗凝作用的影响［J］.浙江医学，2007，29（8）：868.

［8］耿同超.华法林分别合用麝香保心丸黄连清火丸致皮下瘀斑1例［J］.不良反应，2004，2（4）：62.

2013-09-15

浙江省中西医结合学会临床药学科研专项（No.2012LY014）