胞磷胆碱注射液不良反应104例文献分析

田自有 滕 俊 王茹稼 陈赛贞 徐利君 林利芬

浙江省台州市中心医院药剂科 台州 318000

胞磷胆碱注射液不良反应104例文献分析

田自有 滕 俊 王茹稼 陈赛贞 徐利君 林利芬

浙江省台州市中心医院药剂科 台州 318000

胞磷胆碱；注射液；药品不良反应；过敏反应

胞磷胆碱为卵磷脂合成的主要辅酶，能改善脑细胞代谢，改善意识状态及促进大脑功能恢复，并能降低脑血管阻力，增加脑血流量。主要用于颅脑外伤、脑动脉硬化症、脑手术后意识障碍及卒中后遗症等。笔者对国内胞磷胆碱注射液不良反应（ADR）报道进行文献分析，为胞磷胆碱注射液的合理用药提供参考。

1 资料与方法

检索CNKI、VIP、万方数据库。时间范围：1987年1月—2013年7月，以“胞磷胆碱”或“胞二磷胆碱”单独作为关键词，或联合“哮喘”、“过敏”、“不良反应”之一作为关键词。检索到的文献剔除重复报道病例、综述、药品不良反应汇总分析。最终得到胞磷胆碱注射液ADR病例报告81篇计104例。统计文献发表年限、患者的性别、年龄、原发疾病、过敏史、给药剂量与途径、发生ADR的时间、临床表现与转归，结合文献进行胞磷胆碱注射液ADR相关因素、发病机制和安全用药的讨论。

2 结 果

2.1病例资料及报道年限情况 根据以上方法，共获得符合要求文献81篇，个案报道104例。关联性评价结果显示，所引发的104例不良反应与胞磷胆碱注射液的关联性分级“可能”为6例，“很可能”为73例，“肯定”为25例。104例胞磷胆碱注射液ADR报道中，2007年以前报道的不良反应以精神异常、癫痫为主；2007年以后报道的不良反应以支气管哮喘、过敏性休克、皮疹、寒战及高热为主。

2.2年龄和性别分布 104例ADR中，男57例（54.81%），女47例（45.19%），年龄6～83岁[1-2]，年龄集中在41～80岁。具体年龄与性别分布见表1。

表1 104例ADR患者年龄与性别分布情况

2.3过敏史 无药物过敏史35例（33.65%），过敏史不详60例（57.69%），有过敏史9例（8.65%），其中有胞磷胆碱过敏史3例，青霉素过敏5例，丹参注射液过敏史2例，双黄连针、刺五加注射液过敏各1例。其中3例对2种药物过敏。

2.4ADR累及系统/器官及临床表现 全身性损害、中枢及外周神经系统损害、呼吸系统、皮肤及附件疾病例数较多，分别占总例数的44.23%、21.15%、16.35% 和13.46%。其中，全身性损害主要以过敏性休克为主，临床表现为血压下降、胸闷、心悸、面色苍白等。中枢及外周神经系统损害主要以精神异常为主，临床表现为异常兴奋、烦躁不安、胡言乱语、定向力障碍等。呼吸系统损害主要是哮喘，主要临床表现为神志模糊、呼吸困难、双肺广泛哮鸣音等。见表2。

表2 104例ADR累及系统-器官

2.5给药途径、剂量及溶媒 104例中除1例静脉注射[3]和1例肌肉注射[4]给药外，余均以静脉滴注方式给药，82例为0.25～0.5g，1天1次，15例0.75g，1天1次，2例1.0g，1天1次[5-6]，1.25g，1天1次和2.25g，1天1次给药各1例[7-8]。1例没有标明剂量。

以0.9%氯化钠注射液100mL为溶媒配制8例，0.9%氯化钠注射液250～500mL为溶媒配制18例。以10%葡萄糖注射液250～500mL配制14例，5%葡萄糖注射液250～500mL配制37例，5%葡萄糖注射液100mL和200mL配置各1例，5%葡萄糖生理盐水250mL配置3例。706代血浆500mL配置2例，低分子右旋糖酐液500mL配置1例。溶媒不确定19例。

2.6ADR发生时间及转归 全身性损害、皮肤及附件、呼吸系统不良反应发生时间集中在30min以内，中枢及外周神经系统不良反应发生时间集中在1～30天，多为非首次用药。2例泌尿系统不良反应发生在输液结束后。见表3。104例ADR发生死亡1例，其余转为良好。

2.7联合用药与原发病 104例中，单独用药致全身性损害23例、中枢及外周神经系统损害10例、呼吸系统损害12例、皮肤及附件4例；联合用药中，同瓶补液中加入的药物主要是维生素C、维脑路通。存在直接续接上组补液情况所用药物主要有复方丹参、低分子右旋糖苷、维脑路通等。原发病主要是脑梗塞（36.54%）、脑动脉硬化（10.58%）、头晕（16.35%）、头部外伤（11.54%）。

表3 104例ADR发生时间分布例

3 讨 论

3.1胞磷胆碱注射液所致ADR与性别年龄的关系

由文献分析，胞磷胆碱注射液ADR以老年患者居多，集中于41～80岁，性别差别不大。胞磷胆碱注射液所引发的过敏性休克、支气管哮喘大多数发生在用药过程中，其中用药前30min属于高发时段，经及时救治，转归往往较好。

3.2过敏史 104例中仅44例提供过敏史情况，既往药物食物过敏史对临床用药非常重要，能够提示患者对药物食物过敏情况，以及是否存在过敏性体质因素。医师往往认为该药物安全性较高，忽略了询问过敏史，从而增加了用药的风险。

3.3给药剂量、溶媒及联合用药 胞磷胆碱注射液说明书推荐单次用药剂量为0.25～0.5g，用5%～10%的葡萄糖稀释，缓慢滴注；肌注0.1～0.3g；单纯静脉注射0.1～0.2g。104例中19例超出说明书的剂量。有文献报道大剂量胞磷胆碱注射液治疗脑梗死优于常规剂量[9]。临床医生在选择剂量时应根据说明书及病情合理选择。根据文献报道[10-11]，胞磷胆碱在10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化钠注射液、生理盐水中体外稳定性好，因此以氯化钠注射液作为溶媒与ADR发生关系不大，但是医生应遵守说明书进行配伍使用。研究[12]表明，胞磷胆碱注射液与维脑路通配伍在4h内使用体外是稳定的。为减少ADR发生，临床上在使用时还是应尽量避免与其他药物在同一输液中使用。

3.4胞磷胆碱注射液引起ADR的机制及处理措施①过敏性休克：致敏机制[13]可能是胞磷胆碱作为一种过敏原物质与体内的组织胺、肥大细胞、嗜碱性粒细胞上IgE抗体结合，使之释放组织胺、激肽、5-羟色胺等具有药理活性的介质，从而导致I型变态反应发生，并可继发药物性肝损害[14]。医生应警惕胞磷胆碱注射液引起过敏性休克的严重不良反应，应按常用剂量给药，从小剂量开始，控制给药速度，一旦发生过敏性休克，给予吸氧、肌注肾上腺素0.5～1mg、静脉推注地塞米松10～20mg等治疗措施[15-16]，将损害减少到最低程度。并嘱咐患者在用药过程中出现不适症状时要及时报告，以免耽误抢救时机。有1例过敏性休克不良反应就是因没有得到及时救治而致导致死亡[17]。②精神异常：发病机制[18]尚不完全明确，可能由于老年患者脑动脉硬化造成慢性脑缺氧状态，使皮质下核团包括胆碱能、去甲肾上腺素能、5-羟色胺能及网状投射系统的功能异常及大脑皮质神经生化改变所致。胞磷胆碱改善脑循环、增加血氧含量，促进脑神经细胞对氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用，增强上行网状结构激动系统，在短时间内神经递质含量迅速提高，使大脑皮层处于过度兴奋状态[19]。有长期大量饮酒史及受过精神刺激的患者，应用胞磷胆碱宜慎重，应从小剂量开始，并密切注意观察，若出现精神异常症状应立即停药，一般可自行缓解，若比较严重可肌注安定镇静。③哮喘：发病机制[20-24]可能是由于其引起肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放生物活性物质，如组胺、白三烯和前列腺素等，短时间内使气道上皮损伤，介导免疫反应，诱导气道高反应，最终导致气道狭窄及支气管收缩。根据病情选择面罩吸氧、气管插管、心电监护等，并予地塞米松10～20mg静推，氨茶碱及纳洛酮等对症治疗[25-26]。

胞磷胆碱在临床应用广泛，2007年以前，其所致的过敏性休克、精神异样、皮疹不良反应已被报道[27-28]，医务工作人员已有所防范。但2007年以后，胞磷胆碱所致支气管哮喘的报道明显增加，临床医生对胞磷胆碱注射液引起的支气管哮喘缺乏重视。因此，用药过程中需严格掌握适应证，遵照说明书推荐用法用量合理使用，避免其ADR发生；首次用药时应采用低剂量，慢速滴注；同时应加强有过敏史、长期大量饮酒患者的监护。用药过程中，特别是用药前30min应给予重点关注。

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2013-07-15