胃癌患者淋巴结转移组数与预后相关性分析*

李博斐 王 玮 李元方 沙维斯 詹友庆 周志伟

胃癌患者淋巴结转移组数与预后相关性分析*

李博斐 王 玮 李元方 沙维斯 詹友庆 周志伟

目的：探讨淋巴结转移组数与胃癌患者预后的关系。方法：将中山大学肿瘤防治中心胃胰科2000年1月至2010年9月间1 009例行胃癌根治术、淋巴结检取超过15枚的患者纳入本研究。淋巴结分组采用日本第13版胃癌处理规约的定义。应用Log rank检验和Cox回归分析探讨淋巴结转移组数（n group，Ng）与预后的相关性。结果：将淋巴结转移组数分为5组：无淋巴结转移（Ng0）、1组淋巴结转移（Ng1）、2组淋巴结转移（Ng2）、3～5组淋巴结转移（Ng3）、6组及以上淋巴结转移（Ng4），3年生存率分别为91.6%、84.7%、72.0%、59.6%、43.0%，5年生存率分别为89.9%、82.4%、66.9%、54.6%、38.3%，各组间3、5年生存率均有统计学意义（P＜0.05）。胃癌患者Ng越高，5年生存率越低，Ng是胃癌的独立预后因素。结论：Ng是对于现行UICC N分期的良好补充。

胃癌 淋巴结 组数 预后

胃癌淋巴结转移是胃癌患者的重要预后因素［1］。从1987年至今，已有许多淋巴结分期方案被提出［2-7］。目前，第7版AJCC/UICC分期和第14版胃癌规约均采用淋巴结转移个数作为N分期（pN），是应用最广泛的分期方案。同时也有研究提出新的N分期方案，如淋巴结转移率（metastatic lymph node rate，rN），LODDS（log odds of positive lymph nodes）等，有报道提出rN可以减少分期偏倚，尤其对于淋巴结捡取数目＜15枚的病例［8-9］。也有报道提出LODDS优于现行的第7版AJCC/UICC pN分期［10］，但仍然存在争议。

笔者认为日本第13版胃癌规约对淋巴结的分组仍然有值得探索的地方。本研究拟提出一个新概念—淋巴结转移组数（Ngroup，Ng）。本文将探讨Ng与胃癌患者预后的关系。

1 材料与方法

1.1 研究对象

2000年1月至2010年9月间在中山大学肿瘤防治中心住院患者中病历及随访资料完整的胃癌患者共计2 085例。

1.2 方法

纳入标准：1）病理诊断为胃腺癌；2）病理证实切缘阴性；3）行胃癌根治性手术（D1/D2）；4）淋巴结捡取数目＞15枚；5）无其他恶性疾病。排除标准：1）行非胃癌根治性手术；2）远处转移的患者；3）R1/R2切除；4）围手术期（生存期3月以内）死亡。基于上述纳入及排除标准，共有1 076例患者被排除，其中191例术中或术前发现有远处转移，756例患者检取淋巴结数目≤15枚，513例患者行非胃癌根治性手术，32例患者在术后3个月内死亡，因此，共有1 009例胃癌患者被纳入研究。

D1和D2淋巴结清扫的定义：1）D1切除包括切除胃和大小网膜（及其包含在贲门左右、胃大小弯、以及胃右动脉旁的幽门上、幽门下等胃周淋巴结）。2）D2切除是在D1的基础上，再清扫胃左动脉、肝总动脉、脾门和脾动脉周围的淋巴结。分期采用AJCC/ UICC第7版胃癌分期系统［7］。胃癌淋巴结转移分组根据第13版日本胃癌治疗规约（JRSGC）［4］。

1.3 随访

随访截止时间为2014年4月20日，中位随访时间为43个月，生存患者最短生存3个月，最长154个月。

1.4 统计学分析

全部数据使用SPSS 16.0软件进行统计学分析。用Kaplan-Meier法行生存分析，Log rank法比较组间差异，多因素分析采用Cox回归分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床病理特征

年龄均值为55.28±12.56岁（范围17～86岁）。其中，154例（15.3%）患者为高/中分化腺癌，636例（63.0%）患者为低分化腺癌，219例（21.7%）患者为印戒细胞癌/黏液腺癌。ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB、ⅢA、ⅢB和ⅢC各104例（10.3%）、70例（6.9%）、62例（6.1%）、157例（15.6%）、114例（11.3%）、167例（16.6%）和335例（33.2%），纳入患者中有36例（3.6%）接受过新辅助化疗。所有患者均行胃癌根治术（D1或D2淋巴结清扫）。中位随访时间为43（3～154）个月（表1）。

2.2 淋巴结转移特征

本研究中，308例（30.5%）患者术后病理证实为N0，147例（14.6%）为N1，177例（17.5%）为N2，244例（24.2%）为N3a，133例（13.2%）为N3b。

其中，出现胃小弯淋巴结（第3组）转移的患者比例最高（45%），其余从高到低依次为胃左动脉旁（第7组，37.07%）、幽门下（第6组，32.11%）、胃大弯（第4组，31.42%）、贲门右（第1组，26.46%）、幽门上（第5组，23.29%）、肝总动脉旁（第8组，18.93%）、贲门左（第2组，15.86%）、腹腔动脉旁（第9组，4.36%）、肝十二指肠韧带（第12组，4.16%）、脾动脉旁（第11组，3.67%）、脾门（第10组，3.37%）、肠系膜上静脉旁（第14组，0.89%）、腹主动脉旁（第16组，0.5%）、胰头后（第13组，0.3%）、结肠中血管旁（第15组，0.3%）（表2）。

表1 临床病理特征Table 1 Clinicopathologic features

表2 各组淋巴结转移特征Table 2 Characteristics of lymph node metastasis in the groups

在所有检取淋巴结数中，转移比例最高的亦为胃小弯淋巴结（第3组），转移比例达38.3%，其余从高到低依次为胃左动脉旁（30.42%）、幽门下（29.34%）、胃大弯（27.51%）、贲门右（27.25%）、幽门上（25.62%）、肝总动脉旁（24.75%）、贲门左（22.52%）、腹腔动脉旁（22.41%）、肝十二指肠韧带（21.69%）、脾动脉旁（19.78%）、脾门（18.54%）、肠系膜上静脉旁（17.23%）、腹主动脉旁（12.77%）、胰头后（11.97%）、结肠中血管旁（11.76%）。

2.3 胃癌淋巴结转移组数与预后的关系

纳入分析的1 009例胃癌患者中，共308例患者无淋巴结转移，5年总生存率为89.9%；131例有1组淋巴结转移，5年总生存率为82.4%；118例有2组淋巴结转移，5年总生存率为66.9%；111例有3组淋巴结转移，5年总生存率为56.8%；126例有4组淋巴结转移，5年总生存率为57.1%；87例有5组淋巴结转移，5年总生存率为48.3%；83例有6组及6组以上淋巴结转移，5年生存率仅为38.3%。

2.4 Ng、UICC N与胃癌预后的关系

2.4.1 单因素分析 将不同淋巴结转移组数生存率相似的合并为同一组，可分为以下5组：1）无淋巴结转移（Ng0）、2）1组淋巴结转移（Ng1）、3）2组淋巴结转移（Ng2）、4）3～5组淋巴结转移（Ng3）、5）6组及6组以上淋巴结转移（Ng4）。Ng0、Ng1、Ng2、Ng3、Ng4的5年生存率逐渐降低，分别为89.9%、82.4%、66.9%、54.6%、38.3%，各组间5年生存率均有显著性差异（Ng0 vs.Ng1 P=0.036，Ng1 vs.Ng2 P=0.007，Ng2 vs. Ng3 P=0.003及Ng3 vs.Ng4 P＜0.001）。对于第7版AJCC/UICC pN分期，N0、N1、N2、N3a、N3b的5年生存率分别为89.9%、83.0%、67.8%、52.9%、31.6%，各组间5年生存率也具有显著性差异（N0 vs.N1 P=0.039，N1 vs.N2 P=0.002，N2 vs.N3a P=0.001及N3a vs.N3b P＜0.001）。Ng分组与UICC N分期在生存曲线上具有相似性。

将年龄、性别、病理类型、肿瘤部位、手术方式、肿瘤大小、UICC T分期、UICC N分期、Ng纳入单因素分析中，结果显示年龄（P=0.002）、病理类型（P＜0.001）、肿瘤部位（P＜0.001）、手术方式（P＜0.001）、肿瘤大小（P＜0.001）、UICC T分期（P＜0.001）、UICC N分期（P＜0.001）、Ng（P＜0.001）与胃癌5年总生存率明显相关。而性别与5年总生存率无明显相关（表3）。

2.4.2 多因素分析 将单因素分析显示有统计学意义的参数纳入多因素分析中（Cox比例风险模型）。由于在本研究中，UICC N分期与Ng分组高度相关，因此分别纳入不同的多因素分析模型中。在该模型中，年龄、病理类型、手术方式、UICC T分期、Ng分组、UICC N分期是胃癌患者5年总生存率的独立预测因子（表4，图1）。

表3 不同变量对胃癌患者预后的单因素分析Table 3 Univariate analysis of the different variables for the prognosis of patients with gastric cancer

表4 Ng分组和UICC N分期对胃癌患者的多因素分析Table 4 Multivariate analysis of Ng grouping and UICC N stage for patients with gastric cancer

表4 Ng分组和UICC N分期对胃癌患者的多因素分析 （续表4）Table 4 Multivariate analysis of Ng grouping and UICC N stage for patients with gastric cancer（Continued table 4）

图1 1 009例胃癌患者的Kaplan-Meier生存曲线Table 1 Kaplan-Meier overall survival curves for 1 009 patients with gastric cancer by Ng grouping

3 讨论

胃癌目前主要有两个分期系统：UICC和JCGC，在2010年以前，两者最大的差异在于淋巴结分期，而淋巴结分期和胃癌预后紧密相关。准确的分期对胃癌治疗与判断预后十分重要，在第13版JCGC系统，区域淋巴结根据解剖学部位分组，继而再根据原发肿瘤部位分为1、2、3站，UICC系统则依据淋巴结转移数目分期，虽然时至今日，JCGC也改用淋巴结转移数目作为N分期，但并不意味着淋巴结部位在胃癌治疗及判断预后中无意义。本研究初次探讨淋巴结转移组数可能作为胃癌的独立预后因素，该指标既兼顾了淋巴结转移数目，又考虑了淋巴结解剖学分组，是一个新颖且实用性强的指标。Ng用于评价胃癌预后的优势包括：1）在淋巴结检取过程中，如出现融合的转移淋巴结，则淋巴结检取时数目不易区分，采用Ng可以缩小同一组中淋巴结检出个数的误差；2）采用Ng可减少淋巴结捡取数目不均造成的分期偏倚。

有研究显示胃下部癌的淋巴引流是从胃周淋巴结逐步流向中间淋巴结（包括第Ⅱ站及第Ⅲ站淋巴结），最后到达腹主动脉旁的终末淋巴结（No.16）。但仍然有少数患者存在跳跃性转移［11］，本研究绝大部分病例的淋巴结转移都是按解剖学部位由近及远发生的，同时也证明了日本胃癌学会胃癌处理规约1～3站划分的合理性。但除此之外，本研究仍有17例患者1～6组淋巴结未发现转移，但在7～12组淋巴结中出现转移，其中8例出现D2站1组淋巴结转移，5例出现D2站2组淋巴结转移，4例出现D2站3组淋巴结转移。因此，本研究不考虑分站因素，Ng可更好地考虑胃癌生物学行为，减少跳跃性转移对N分期的影响。

第14版日本胃癌治疗规约和UICC/AJCC第7版分期均推荐胃癌根治性手术淋巴结送检数目不少于15枚。为减少淋巴结送检数目≤15枚时对Ng分期的影响。因此本研究仅纳入淋巴结送检数目＞15枚的病例进行探讨。同时，本研究采用连续样本进行分析，充分避免了随机抽样可能带来的偏倚。

在术后淋巴结送检过程中，由于标本离体后，解剖部位不易标识。因此，检取淋巴结时分组容易存在偏差可能为本研究的主要局限性，特别是第7、8、 9、11组淋巴结在术后标本中不易区分。

综上所述，本研究显示，Ng是胃癌根治术后的独立预后因素，既兼顾了淋巴结转移数目，又考虑了淋巴结解剖学分组，是对于现行UICC N分期的良好补充。

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11 Mao WZ,Chen JQ,Wang SB,et al.Regular pattern of lymph node metastasis in the lower third of gastric carcinoma and its clinical significance[J].Chin J Gastrointest Surg,2002,5(1)：24-27.

（2014-07-07收稿）

（2014-09-24修回）

（本文编辑：贾树明）

Correlation between the number of metastasized lymph node groups and the prognosis of gastric cancer patients

Bofei LI,Wei WANG,Yuanfang LI,Sharvesh Raj Seeruttun,Youqing ZHAN,Zhiwei ZHOU

Zhiwei ZHOU;E-mail:zhouzhw@sysucc.org.cn
Department of Gastric and Pancreatic Surgery,Sun Yat-sen University Cancer Center,Key State Laboratory of Oncology in South China,Collaborative Innovation Center for Cancer Medicine;Guangzhou 510060,China.
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81172080 and 81201773),the Research Fund for the Doctoral Program of Higher Education of China by the Ministry of Education(No.20100171110084 and 20120171120114),and the Science and Technology Project of Guangdong Province(No.2011B031800181)..

Objective:To investigate the number of metastasized lymph node groups(Ng)and the prognosis of gastric cancer patients.Methods:Data from 1 009 patients receiving radical gastrectomy in the Cancer Center and with more than 15 lymph nodes retrieved between January 2000 and September 2010 were included in the study.Lymph nodes were grouped by using the definition of the Japanese Research Society for Gastric Cancer(13th Japanese edition).Log-rank test and Cox regression analysis were used to explore the relationship between the Ng and overall survival.Results:The metastasized lymph nodes were divided into 5 groups:1 group without lymph node metastasis(Ng0),1 group with lymph node metastasis(Ng1),2 groups with lymph node metastasis(Ng2),3 to 5 groups with lymph node metastasis(Ng3),and more than 6 groups with lymph node metastasis(Ng4).The 3-year survival rates were 91.6%,84.7%,72.0%,59.6%,and 43.0%for Ng0,Ng1,Ng2,Ng3,and Ng4,respectively.The 5-year survival rates were 89.9%, 82.4%,66.9%,54.6%,and 38.3%for Ng0,Ng1,Ng2,Ng3,and Ng4,respectively.These 3-and 5-year overall survival rates differed significantly among the groups(P＜0.05).Gastric cancer patients with high Ng have low 3-year overall survival rates.Ng is an independent prognostic factor of gastric cancer.Conclusion:The concept of Ng can be a good supplement to existing UICC N staging.

gastric cancer,lymph nodes,group number,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.20141127

中山大学肿瘤防治中心胃胰科，华南肿瘤学国家重点实验室，肿瘤医学协同创新中心（广州市510060）

*本文课题受国家自然科学基金项目（编号：81172080，81201773），教育部高等院校博士点基金项目（编号：20100171110084，20120171120114）和广东省科技计划项目（编号：2011B031800181）资助

周志伟 zhouzhw@sysucc.org.cn

李博斐 专业方向为胃癌、胰腺癌、腹膜后肿瘤、胃肠间质瘤、软组织肿瘤、黑色素瘤等的诊断和治疗。

E-mail：libf@sysucc.org.cn