吉西他滨固定剂量率或标准输注联合奥沙利铂方案治疗进展期胆管癌随机对照研究

万一元 惠红霞 王晓炜 刘 华

吉西他滨固定剂量率或标准输注联合奥沙利铂方案治疗进展期胆管癌随机对照研究

万一元 惠红霞 王晓炜 刘 华

目的：探讨奥沙利铂分别与吉西他滨固定剂量率输注、常规输注联合方案对进展期胆管癌化疗疗效、不良反应及其对患者生存时间的影响。方法：2010年1月至2012年12月南京医科大学附属淮安第一医院病理确诊的93例初治、无手术指征进展期胆管癌和术后复发或转移性胆管癌患者，随机分为研究组（47例）和对照组（46例）。研究组采用吉西他滨固定剂量率即10 mg（/m2·min）输注联合奥沙利铂；对照组采用吉西他滨标准输注（30 min）联合奥沙利铂方案化疗，每21 d重复，每例患者完成至少2个周期化疗，并进行随访。治疗结束后对2组疗效、不良反应进行评价。结果：治疗前2组患者临床特征具有均衡性（P＞0.05）。客观缓解率、临床获益率研究组高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；研究组的生存时间OS、肿瘤进展时间TTP较对照组明显延长，差异均有统计学意义（P＜0.05）。不良反应主要为血液学毒性，尤其Ⅲ～Ⅳ度白细胞、血小板减少发生率研究组明显高于对照组（P＜0.05）；而非血液学不良反应发生率2组相近（P＞0.05）。结论：以吉西他滨固定剂量率输注联合奥沙利铂方案治疗进展期胆管癌，方法可行，具有较高的客观缓解效率，延长了OS及TTP；非血液学不良反应发生率较低，患者耐受性较好；但其血液学毒性较为显著，需引起足够重视，值得进一步研究其临床应用价值。

吉西他滨 固定剂量率 标准输注 奥沙利铂 胆管癌 抗肿瘤联合方案 治疗结果

胆管癌是相对少见的一类胆管细胞来源的恶性肿瘤，约占消化系统恶性肿瘤的3%［1］。根据其发病部位，分为肝内和肝外胆管细胞癌。由于起病隐匿、早期诊断困难，约75%的患者在确诊时已属进展期而失去手术时机。对于进展期胆管癌患者选择化疗为主的姑息治疗是减缓病情进展、延长其生存时间的主要手段之一。目前，吉西他滨联合顺铂是治疗进展期胆管癌标准一线化疗方案［2］。而奥沙利铂具有较低的胃肠道反应、肾毒性以及患者耐受性好等优点，有取代顺铂的趋势［3］。即便吉西他滨联合奥沙利铂（GEMOX）3周方案作为进展期胆管癌标准一线方案，其客观缓解率仅为20%～30%，总生存时间（OS）及至肿瘤进展时间（TTP）亦仅为7～9个月、3～5个月［4］。因此，如何进一步提高进展期胆管癌化疗疗效是目前临床研究的热点和难点。研究表明吉西他滨以固定剂量率（fixed dose rate，FDR）即10 mg/（m2·min）速度输注较标准输注（30min），能增加肿瘤细胞内活性成份吉西他滨三磷酸盐的浓度，从而提高抗肿瘤效应［5］。因此，通过改变吉西他滨的输注方法即FDR有可能提高进展期胆管癌化疗疗效。为此本研究采用随机、对照方法，比较吉西他滨2种不同用法（固定剂量率输注、标准输注）分别与奥沙利铂联合对进展期胆管癌化疗疗效、安全性及其对患者生存时间的影响，为进一步提高进展期胆管癌治疗疗效、优化化疗方案，提供更好、更高的循证医学证据。

1 材料与方法

1.1 材料

选取2010年1月至2012年12月在南京医科大学附属淮安第一医院术后病理证实的复发、转移性胆管癌和经皮肝穿刺活检病理证实、无手术指征、初治进展期胆管癌患者共93例，初治、术后复发或转移进展期胆管癌、PS评分0～2分、预计生存期≥3个月的患者入组本研究。所有病例先前未接受过化疗及放疗；治疗前患者无化疗禁忌证，临床指标符合外周血白细胞≥4.0×109/L、血小板≥100×109/L；无明显的肝、肾功能损害；如伴胆道梗阻者经行PTCD或ERCP后黄疸指数≤1.5倍正常值、转氨酶≤2.5倍正常值者；心电图正常。所有病例均有可测量的临床肿瘤客观评价病灶。本研究经南京医科大学附属淮安第一医院伦理委员会批准，入选所有患者均签署化疗知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 分组 入组的93例患者，随机分为研究组（吉西他滨固定剂量率输注联合奥沙利铂）47例、对照组（吉西他滨标准输注联合奥沙利铂）46例，治疗前详细记录2组患者临床特征资料包括年龄、性别、有无梗阻性黄疸、有无伴随胆系结石及PS评分。

1.2.2 治疗方案 研究组：吉西他滨固定剂量率输注联合奥沙利铂化疗方案：吉西他滨1 000 mg/m2按10 mg/（m2·min）固定剂量率恒速静脉输注，d1、d8，奥沙利铂130 mg/m2，避光维持3 h，d1；对照组：吉西他滨标准输注联合奥沙利铂化疗方案：吉西他滨1 000 mg/m2静脉输注30 min，d1、d8，奥沙利铂130 mg/m2，避光维持3 h，d1。每21 d重复，每2个周期评价1次疗效，每例患者接受4个周期，至少2个周期化疗。化疗前均常规给予5-HT3受体拮抗剂止吐，视情况及有无禁忌证，酌情使用地塞米松。治疗中出现Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制时预防性应用抗生素、G-CSF或IL-11，必要时输血处理。从初次化疗日期起开始随访，记录患者疾病进展时间、死亡时间、生存时间［OS为患者开始化疗日期至死亡或最后1次随访日期（失访的患者）］、肿瘤进展时间［TTP为患者开始化疗日期至疾病进展或最后1次随访日期（失访的患者）］。

1.2.3 疗效评价标准 疗效评价按照实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST 1.1），分为完全缓解（CR），部分缓解PR），稳定（SD）和进展（PD），（CR+PR）为客观缓解率（RR），CR+PR+SD为临床获益率。

1.2.4 不良反应 所有病例每1个化疗周期结束后均进行不良反应评价，按照NCI-CTC标准对血液学及非血液学不良反应进行评价、分级。

1.3 统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件包，组间比较采用χ2检验，OS及TTP比较采用时序检验和Kaplan-Meier生存曲线进行统计分析，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般临床资料

入组93例患者临床资料均完整，且符合疗效评价标准。研究组47例，对照组46例。其中，男性39例，女性54例；年龄44～71岁，中位年龄65岁。病灶位于肝内55例，位于肝外38例，其中伴胆道梗阻者14例；初治、无手术指征进展期胆管癌37例，术后复发或转移56例。截至2013年12月31日，死亡82例，生存7例，失访4例，随访157～926 d，中位随访时间359 d，失访率4.30%（4/93）。治疗前2组患者的年龄、性别、初治、复发或转移、病灶位置、伴有胆道梗阻、伴胆系结石及PS评分具有均衡性，差异均无统计学意义（P＞0.05，表1）。

2.2 2组近期疗效比较

2组近期化疗疗效比较显示：47例研究组患者中，CR 2例，PR 17例，RR 40.43%（19/47）优于对照组（19.56%，9/46），差异有统计学意义（P=0.028）；临床获益率研究组亦优于对照组（70.21%vs.45.65%），两者比较差异有统计学意义（P=0.028，表2）。

表1 2组患者临床特征比较Table 1 Comparison of clinical characteristics in biliary tract cancer patients between the two groups

2.3 2组生存时间比较

2组随访结果显示：研究组OS、TTP分别为（362.36±23.45）d、（204.74±17.98）d，较对照组OS［（248.59±22.13）d］及TTP［（152.39±16.57）d］明显延长，两者比较差异均有统计学意义（P＜0.05，表3）。

2.4 2组化疗不良反应发生率比较

入组93例患者，共完成358个周期化疗，其中研究组182个周期，对照组176个周期；完成4个周期化疗86例，完成2个周期化疗7例，3例为研究组患者，4例为对照组患者。研究组患者主要化疗不良反应表现在血液学方面，其中Ⅲ～Ⅳ度白细胞、血小板减少的发生率分别为15.93%（29/182）、13.74%（25/182），明显高于对照组，分别为7.95%（14/176）、5.68%（10/ 176）（P＜0.05）；而2组在血液学中血红蛋白下降以及非血液学不良反应方面，研究组与对照组不良反应发生率相近，差异无统计学意义（P＞0.05，表4）。

表3 2组患者生存时间比较 （±s）Table 3 Comparison of survival time in biliary tract cancer patients between the two groups（±s）

表3 2组患者生存时间比较 （±s）Table 3 Comparison of survival time in biliary tract cancer patients between the two groups（±s）

Survival time（d）OS* TTP* *P＜0.05 t P Study group（n=47）362.36±23.45 204.74±17.98 Control group（n=46）248.59±22.13 152.39±16.57 24.05 14.59＜0.05＜0.05

表4 2组患者Ⅲ～Ⅳ度化疗不良反应发生率比较Table 4 Comparison of gradeⅢ/Ⅳadverse reaction in biliary tract cancer patients between the two groups

3 讨论

原发于肝内胆管细胞癌很少伴有肝硬化，多无病毒性肝炎背景，AFP多不升高，以CEA、CA19-9升高为主，门脉瘤栓少见，且易发生淋巴结转移［6］。临床上很难与原发性肝癌鉴别，诊断主要依赖影像学和血清肿瘤标志物如CEA、CA19-9，多数病例需行经皮肝穿刺活检病理明确；而肝外胆管癌常伴有进行性黄疸，就诊时间稍早于肝内胆管癌病例。由于起病隐匿，症状无特异性，早期诊断较为困难，约75%的患者在确诊时已属晚期，无手术根治性切除机会。即便行手术切除，术后复发或转移发生率高达70%，5年生存率仅为5%［1］。对于初发局部进展或转移、无手术切除机会以及术后复发或转移患者，选择以化疗为主的姑息治疗是减缓进展、延长生存时间的主要手段之一。既往临床上多采用以5-氟尿嘧啶（5-FU）和顺铂（DDP）为基础的化疗方案，其客观缓解率并不理想，仅为10%～15%［7］。近年研究表明吉西他滨对胆管癌有较高的客观疗效，同时吉西他滨可增加铂类化疗药物与DNA嵌合的稳定性，并抑制DNA损伤后的修复，与铂类化疗药物之间有协同作用，两者间并无交叉耐药，不良反应重叠少［8］。吉西他滨联合铂类目前已成为胆管癌标准一线化疗方案［2］。奥沙利铂的出现，由于相对于顺铂具有较低的胃肠道反应、肾毒性以及患者耐受性好等优点，有取代顺铂的趋势［3］。因而，吉西他滨联合奥沙利铂（GEMOX）方案也已成为胆管癌化疗研究的热点，但多为Ⅱ期非随机、对照临床研究，且样本量较少，如采用GEMOX双周方案［9］、GEMOX联合5-FU［10］、GEMOX双周方案联合厄罗替尼［3］、GEMOX联合西妥昔单抗［11］或贝伐单抗［12］等，对进展期胆管癌疗效提高、生存时间延长并无明显改善，同样多为Ⅱ期临床研究，且样本量较少，其结果有待于进一步通过Ⅲ期临床研究进一步验证。

药代动力学显示，吉西他滨转变成吉西他滨三磷酸酯的代谢过程受脱氧嘧啶激酶限制，该酶在体内被快速过饱和，增加吉西他滨剂量并不会增加治疗指数，故延长输注时间可增加细胞内药物浓度或维持更长时间的有效血药浓度，从而增加抗肿瘤效应。研究表明当吉西他滨以固定剂量率即10 mg/（m2·min）速度输注时，血浆吉西他滨浓度维持在15～20 mol/L水平，使细胞内活性成份吉西他滨三磷酸盐达到最高浓度，从而提高治疗效果。而标准30 min输注时吉西他滨代谢酶由于过饱和反而影响了细胞内吉西他滨三磷酸盐的累积而使临床疗效降低［5］。因此，通过改变吉西他滨的输注方法即FDR有可能提高恶性肿瘤化疗疗效。

近年来国外开展的Ⅱ期临床研究表明以吉西他滨FDR输注单药或联合方案治疗恶性肿瘤的可行性及有效性，特别是在治疗进展期胰腺癌取得了较好的临床疗效。Mané等［13］以单药吉西他滨1 500 mg/m2FDR输注治疗进展期、转移性胰腺癌或胆管腺癌，RR 11.3%（7/59），SD 41.9%（26/59），mTTP 21周，MST 37.71周。主要不良反应为Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少（45.2%），无治疗相关死亡病例发生。吉西他滨FDR输注联合卡培他滨双周方案治疗41例进展期胰腺癌或胆管癌，PR 14.6%（6/41），31例CA19-9升高的患者中，有18例CA19-9水平下降≥50%，中位TTP、OS分别达5.5、9.8个月，主要不良反应表现为消化道反应以及因卡培他滨所致的手足综合征等，Ⅲ～Ⅳ度血液学毒性发生率为24%［14］；而对于吉西他滨标准输注治疗失败的胰腺癌患者，更换为吉西他滨（1 200 mg/m2）FDR输注联合S-1挽救性治疗，PR为18%（7/40），MST、mPFS分别为7.0和2.8个月，达到了临床研究的预期结果［15］。Santini等［16］采用吉西他滨FDR输注联合卡培他滨方案治疗30例转移性、进展期胆管癌的Ⅱ期临床研究结果显示，CR 1例，PR 7例，RR 26.7%，mPFS 6.33个月，MST 10.8个月，Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少、血小板减少发生率分别为13%和7%，26%患者因此而降低剂量，但无治疗相关死亡病例发生，表明吉西他滨FDR输注联合卡培他滨3周方案是安全、有效的。以吉西他滨FDR输注为主的联合化疗方案治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤［17］以及晚期卵巢癌［18］同样获得了类似的研究结果；而在采用吉西他滨FDR输注与标准输注联合铂类化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究中，荟萃分析显示吉西他滨FDR输注较标准输注在RR及1年生存率方面并无优势，而延长吉西他滨输注时间导致了更高的血液学毒性的发生率，推测由于不良反应的增加可能抵消了患者的临床获益［19］。

基于吉西他滨独特的药代动力学、作用机理和FDR输注已有的Ⅱ期临床研究结果，以及与铂类协同效应，本研究采用随机、对照方法，比较吉西他滨2种不同用法（固定剂量率输注、标准输注）分别与奥沙利铂联合对进展期胆管癌化疗疗效、安全性及其对生存时间的影响。结果表明：研究组（吉西他滨FDR组）客观缓解率、临床获益率均显著优于对照组（吉西他滨标准输注组），两者比较差异有统计学意义（P＜0.05）；随访结果亦显示，研究组OS、TTP均较对照组显著延长，差异有统计学意义（P＜0.05）。而在不良反应方面，由于延长了吉西他滨输注时间，研究组血液学毒性特别是Ⅲ～Ⅳ度白细胞、血小板下降发生率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），经应用粒细胞集落刺激因子、白细胞介素11以及输注血小板，均能恢复至正常范围，无治疗相关死亡病例发生。对于血红蛋白下降以及非血液学不良反应发生率，两者比较差异无统计学意义（P＜0.05）。结果与文献报道一致。

综上所述，吉西他滨联合奥沙利铂方案治疗进展期胆管癌，采用吉西他滨固定剂量率输注与标准时间输注相比，方法可行，具有较高的客观缓解率、临床获益率，延长了总生存时间及至肿瘤进展时间；非血液学不良反应较轻，患者耐受性较好。但其血液学毒性较为显著，需引起足够重视，故应选择合适的患者，且在经济条件较好的地区可考虑推荐使用。虽GEMOX方案联合分子靶向药物治疗进展期胆管癌可能取得较高的疗效，但无高级别的循证医学证据，价格昂贵，国内尚未进入医保报销目录，且与GEMOX方案相比亦无显著优势。因此，采用吉西他滨固定剂量率输注联合奥沙利铂治疗进展期胆管癌，不失为经济、有效的治疗方案，值得在临床上进一步研究与应用。今后应开展多中心临床研究，扩大样本量，使研究结果更加可信，以便获取更好、更高的循证医学证据。

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（2014-06-09收稿）

（2014-08-01修回）

（本文编辑：周晓颖）

Random and control study comparing gemcitabine administered in fixed dose rate with a more standard infusion combined with oxaliplatin regimens in advanced biliary tract cancer patients

Yiyuan WAN,Hongxia HUI,Xiaowei WANG,Hua LIU

Yiyuan WAN;E-mail:wanyiyuan-wyy@sohu.com
Department of Medical Oncology,First Hospital of Huai'an City Affiliated Nanjing Medical College,Huai'an 223300,China.

Objective:To investigate and compare the effects of oxaliplatin combined with gemcitabine administered in a fixed dose rate and that administered in a more standard infusion in advanced biliary tract cancer patients on chemotherapeutic efficacy,toxicities,and survival time.Methods:Atotal of 93 cancer patients were recruited from February 1,2010 to December 12,2012 in the First Hospital of Huai'an City Affiliated Nanjing Medical College.Those recruited were either newly diagnosed unresectable advanced biliary tract cancer patients by percutaneous liver biopsy or relapse or metastatic biliary tract cancer patients after operation.The patients were randomly divided into two groups.The first group was the study group in which the patients

chemotherapy with gemcitabine in a fixed dose rate of 10 mg/m2per minute combined with oxaliplatin regimens.The other group was the control group in which the patients received chemotherapy with gemcitabine in a more standardized infusion within 30 min combined with oxaliplatin regimens.Each patient received four cycles,with at least two cycles of chemotherapy with GEMOX regimens every 21 d,with follow-up until death.The chemotherapeutic efficacy was evaluated.Toxicities were documented after each cycle.Results:The clinical characteristics of the two groups were well balanced before chemotherapy(P＞0.05).The response rate(RR)and clinical benefit response of the study group were higher than those of the control group (P＜0.05).The overall survival(OS)and time to progress(TTP)of the study group were longer than those of the control group(P＜0.05). With respect to adverse events,the major side effect was hematological toxicity.The rate of gradeⅢ/Ⅳleucocytopenia and thrombocytopenia in the study group was remarkably higher than that in the control group(P＜0.05).However,the rate of non-hematological toxicity was similar (P＞0.05).Conclusion:Gemcitabine in a fixed dose rate combined with oxaliplatin regimens is a feasible and effective scheme in treating advanced biliary tract cancer patients.RR is higher and OS and TTPare longer under this scheme.Non-hematological toxicities are also well tolerated.However,hematological toxicity is distinguished.These results guide us to be prudent in utilizing this regimen.The investigation of the value of gemcitabine in a fixed dose rate combined with oxaliplatin in treating advanced biliary tract cancer patients is worth pursuing in future clinical trials.

gemcitabine,fixed dose rate,standard infusion,oxaliplatin,biliary tract carcinoma,antineoplastic combined chemotherapy protocols,treatment outcome

10.3969/j.issn.1000-8179.20140971

南京医科大学附属淮安第一医院肿瘤内科（江苏省淮安市223300）

万一元 wanyiyuan-wyy@sohu.com

万一元 博士，副主任医师。专业方向为肿瘤内科临床及基础研究。

E-mail：wanyiyuan-wyy@sohu.com