外周T细胞及NK细胞淋巴瘤诊疗现状

宋玉琴

外周T细胞及NK细胞淋巴瘤诊疗现状

宋玉琴

宋玉琴 副教授，现任北京大学肿瘤医院淋巴瘤科副主任，从事淋巴瘤临床诊治研究。兼任中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会副主任委员，中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主任委员，CSCO淋巴瘤联盟委员。先后承担国家自然科学基金面上项目、青年基金项目及参与国家自然科学基金重点项目、“863”和“973”课题等。作为第一作者或通讯作者发表SCI期刊论文、核心期刊论文多篇，2003年获北京市科技进步三等奖1项。

外周T/NK细胞淋巴瘤（PT/NKCLs）是一组高度异质性的T/NK细胞恶性肿瘤，在全球平均发病率低，具有明显的地域和种族差异性，亚洲人群相对高发，病理亚型差异性更显著，也是影响预后的最关键因素。目前治疗以CHOP类方案为主，因此初治高危的侵袭性PTCLs、二线挽救化疗有效的复发难治患者，均应考虑大剂量化疗联合造血干细胞移植，自体干细胞移植仍然作为首选。新的化疗药物，如Pralatrexate、苯达莫司汀等，对复发难治的PTCLs有效率约30%。靶向药物包括单抗类药物、针对细胞内信号传导通路的小分子抗体药物以及免疫调节药物，也在不同亚型PTCLs中取得一定疗效。本综述对PT/NKCLs诊治现状做一总结。

外周T/NK细胞淋巴瘤 流行病学 治疗 预后 靶向药物 造血干细胞移植

外周T/NK细胞淋巴瘤（PT/NKCLs）是起源于成熟T细胞/NK细胞的恶性肿瘤，在全球平均发病率低，具有明显的地域和种族差异性。现有治疗方案治愈率低，总体预后差，治疗进展远落后于B细胞淋巴瘤，但是近年来随着对其发病机制和病理诊断的认识不断深入，临床上也愈来愈得到重视。

1 外周T/NK细胞淋巴瘤的常见分类

外周T细胞淋巴瘤起源于成熟或胸腺后T细胞；自然杀伤细胞（NK）淋巴瘤起源于NK细胞。由于两类细胞的免疫表型和功能特点有诸多相似之处，因此常将这两类淋巴肿瘤合并称为外周T/NK细胞淋巴瘤（PT/NKCLs）。

PT/NKCLs的病理形态学表现多样化，相似的形态学可见于不同疾病类型，细胞成分差异也非常明显；免疫表现复杂多样，多种疾病类型可表达相同标志物；T细胞和NK细胞淋巴瘤的分子发病机制尚未阐明。因此，WHO分类对PT/NKCLs的诊断和命名远比B细胞淋巴瘤复杂，不仅是组织形态学、免疫表型、分子生物学和细胞遗传学的综合诊断，还需要参考淋巴瘤细胞的起源、相应正常细胞的发育阶段、发病部位和临床特征等。为了方便记忆，可以按照如下方式对常见类型进行归类（表1）。

表1 T/NK细胞淋巴瘤的WHO分类标准（2008版）Table 1 WHO classification of peripheral T/NK cell lymphomas（2008 Edition）

按照细胞功能进行分类，有助于理解不同T/NK细胞淋巴瘤的临床特征。如γ/δ T细胞、NK细胞或者NK样T细胞，属于人体固有免疫系统的淋巴细胞，主要分布于皮肤、黏膜和肝脾，因此起源于这些细胞的淋巴瘤常以皮肤、黏膜、肝脾等结外部位起病为主，如结外NK/T细胞淋巴瘤-鼻型、原发肝脾γ/δT细胞淋巴瘤（HSTCL）、原发皮肤γδT细胞淋巴瘤等；而CD4+调节T细胞、CD8+细胞毒T细胞、CD4-CD8-T细胞属于人体获得性免疫系统淋巴细胞，临床表现为淋巴结原发、成人起病为主，如血管免疫母T细胞淋巴瘤（AITL）、系统性间变大T细胞淋巴瘤（ALCL）等［1］。与“2001版WHO淋巴系统肿瘤分类”相比［2］，2008版主要做了如下调整：肠病型T细胞淋巴瘤更新命名为肠病相关T细胞淋巴瘤（EATL），并分为两个亚型；ALK+和ALK-系统性间变大T细胞淋巴瘤（ALCL），被认为是完全不同的两种类型T细胞淋巴瘤，而非ALCL的不同亚型；皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（SPTCL）被限定为αβ型T细胞起源的SPTCL，而γδ型T细胞起源者被命名为原发皮肤γδT细胞淋巴瘤。

2 流行病学特征

PT/NKCLs相对少见，在全球占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的10%，具有明显的地域和种族性差异，亚洲人群占比较高，病理亚型差异性更显著。表2为PT/ NKCLs主要亚型在北美、欧洲和亚洲的分布情况［3-4］。

表2 外周T/NK细胞淋巴瘤各亚型的地域分布Table 2 Geographic variation of peripheral T/NK cell lymphoma subtypes

3 分期体系和预后评价

Ann Arbor-Cotswold改良分期体系适用于淋巴结起病为主的T细胞淋巴瘤，以淋巴结外起病为主的T/ NK细胞淋巴瘤则需要参考其他分期体系，如原发胃肠淋巴瘤分期（Musshoff/Lugano分期）、皮肤蕈样霉菌病/Sezary综合征（MF/SS）分期（TNMB分期）、皮肤其他类型淋巴瘤（非MF/SS）分期（TNM分期）［5］。鼻型NK/T细胞淋巴瘤在中国多发，分期颇有争议，将其分为局限于鼻咽喉部/鼻旁窦的鼻NK/T细胞淋巴瘤和侵及肠道、皮肤等的鼻外NK/T细胞淋巴瘤或许更有利于指导临床治疗和判断预后［6］。

PET/CT正在逐渐纳入分期检查方法中，未来对外周T/NK细胞淋巴瘤的分期必然会重新进行修订，但是由于发病率较低，部分亚型病例数很少，某些亚型存在大量巨噬细胞和细胞因子释放、影响PET/CT的结果判读，惰性T细胞淋巴瘤的代谢活性极低、PET/CT下往往不显像，因此，采用PET/CT进行分期还存在诸多问题。

外周T/NK细胞淋巴瘤预后指数（PIT）系将年龄＞60岁、LDH＞正常值上限、体能状态（PS）2～4分、骨髓受侵作为不良预后因素［7］。但是以淋巴结起病为主的外周T/NK细胞淋巴瘤类型，骨髓受侵并非常见临床特征，而以结外起病为主的某些病理类型则是以骨髓起病为主，因此以骨髓受侵替代国际预后指数（IPI）中的临床分期Ⅲ/Ⅳ期和＞1个结外病灶，对于指导临床工作具有很大偏移性，因此，IPI评分体系更被普遍接受。但是病理类型是影响预后的最关键因素（图1）［3］。

图1 不同病理亚型的外周T/NK细胞淋巴瘤预后情况［3］Figure 1 Prognosis of common peripheral T/NK cell lymphoma subtypes［3］

4 一线常规化疗

由于PT/NKCLs发病率较低，类型复杂，预后差异大，因此很难进行较大规模的临床研究。目前的治疗原则和主要治疗方案均参照弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），以CHOP（环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，泼尼松）类方案为主，完全缓解率（CR）50%～70%不等，5年OS 20%～30%左右［8］。目前普遍认为，含蒽环类药物的化疗方案仅对ALK+ALCL有良好效果，预期5年OS达到70%左右，可与R-CHOP方案治疗DLBCL的疗效媲美［9］，对于ALK-ALCL也可获得50%左右的5年OS。但是其他类型的预后则不容乐观。改良CHOP方案，如EPOCH（改变给药方式）、Hyper-CVAD或者ACVBP、CHOP/ICE或者CHOP/IVE等，均未显示更好疗效［10］。表3显示了数种病理亚型接受蒽环类药物为主化疗方案的疗效和预后状况［3］。

正因PT/NKCLs的整体预后不佳，寻找与蒽环类无交叉耐药的化疗药物、探索更佳的组合方案一直是该领域的主要议题。

表3 外周PT/NKCLs的预后情况Table 3 Overall response rates and survival status of common peripheral T/NK cell lymphoma subtypes

将左旋门冬酰胺酶用于鼻型NK/T细胞淋巴瘤是一个开创性的举措［11］，联合局部放疗，使“致死性肉芽肿”之称的NK/T细胞淋巴瘤获得了50%以上的生存率［12］。尽管尚无标准治疗方案，但是以门冬酰胺酶为主的化疗方案已经被普遍接受，联合局部方案是NK/T细胞淋巴瘤的治疗共识。

吉西他滨在复发难治PTCLs中显示出较高的缓解率，进而被尝试推向一线治疗。美国西南肿瘤协作组（SWOG）采用PGES方案一线治疗初治PTCLs［13］，预期结果是2年OS 67%。这是迄今进行的最大规模的PTCLs前瞻性研究，但是2年OS仅达到31%，并未优于CHOP类方案。该研究提示，在复发难治患者中取得较高缓解率的药物或者方案，并不意味着在初治患者中能够获得较好的生存率。因此，CHOP类方案仍然是目前PTCLs多数病理类型的首选治疗选择，也是新药临床研究中最常用的联合化疗方案。

5 新药研发与应用

由于外周T/NK细胞淋巴瘤整体预后不佳，因此新药研发是该领域的另一重要方向。

多靶点抗叶酸制剂Pralatrexate在复发难治PTCLs的单药有效率达30%［14］，因此获得美国FDA批准治疗复发难治PTCLs。苯达莫司汀（Bendamustine）治疗复发难治PTCLs或皮肤T细胞淋巴瘤的研究显示，总有效率（ORR）50%，CR 28%，有效持续时间3.5个月，OS为6.2个月［15］。PTCLs的靶向药物可分为单抗类药物、小分子靶向药物和免疫调节剂。

与B细胞表面抗原相比，T/NK细胞表面稳定表达、且特异性较强的抗原非常少，因此研发的单抗类药物非常有限。CD52抗体阿伦单抗（Campath-1H）在复发难治患者的有效率约50%～60%。意大利的研究报道，阿伦单抗联合CHOP的CR率71%［16］。Brentuximab Vedotin（BV，SGN35）是抗CD30耦合单抗（ADC），在复发难治的霍奇金淋巴瘤和间变大T细胞淋巴瘤（ALCL）中有效率分别为75%和85%［17］，并因此得到美国FDA的审批。该药联合CHP方案一线治疗ALCL和其他PTCLs的研究正在进行，初步结果有效率接近100%。

小分子靶向药物主要包括HDAC（组蛋白去乙酰化酶）抑制剂和蛋白酶体抑制剂硼替佐米［18］。前者在美国已经获得FDA审批的药物有Romidepsin和Vorinostat，主要用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤，我国自主研发的同类药物西达本胺即将获得国家批准，用于复发难治性PTCLs；硼替佐米联合CHOP治疗Ⅲ/Ⅳ期侵袭性PTCL的3年OS 47%，PFS 35%，显示了良好的治疗前景［19］。

免疫调节剂来那度胺（lenalidomide）在PTCL-NOS，ALCL和AITL的单药有效率达到30%～40%，不良反应小，是非常值得期待的靶向药物［20］。

6 造血干细胞移植

PTCLs一线治疗有效率约70%，CR率45%～55%，但是大多数患者将复发进展，二线、三线挽救方案的有效率依次降低，治愈无望。因此，二线挽救化疗有效的患者应尽可能选择大剂量化疗联合自体干细胞移植（auto-SCT）［21］；初治患者中预后不佳者，亦应尽早考虑大剂量化疗和auto-SCT作为一线巩固治疗，尤其是AITL，一线移植可明显提高患者的治愈率［22-23］。存在争议的是，高危ALK+ALCL患者和低危侵袭性PTCLs患者，是否一线考虑auto-SCT。

另一个颇具争议的问题是异基因干细胞移植（allo-SCT）的选择和时机。临床通常会将allo-SCT作为最后的治疗选择，尤其是化疗耐药、无条件行auto-SCT的患者。但是此时行allo-SCT的疗效同样欠佳。清髓性（MAC）和非清髓性（RIC）预处理也是两难的抉择，前者移植相关死亡率高，后者复发率高［24-25］。

随着对PTCLs发病机制和生物学行为认识的不断增加，研发更加特异的新靶向药物必然是PTCLs领域的未来方向［26］。我们完全有理由相信，在不久的将来，这群淋巴瘤家族中被“遗忘的成员”在治疗上一定会迎来光明的前景，正如著名淋巴瘤专家Armitage教授所言［27］：T细胞淋巴瘤的时代已经到来！

1 Swerdlow SH,Campo E,Harris NL,et al.WHO classification of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues(4th ed)[M].Lyon, France:International Agency for Research on Cancer,2008: 270-319.

2 Jaffe ES.The 2008 WHO classification of lymphoma:implications for clinical practice and translational research[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2009:523-531.

3 Armitage J,Vose J,Weisenburger D,et al.International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study:pathology findings and clinical outcomes[J].J Clin Oncol,2008,26(25):4124-4130.

4 Moskowitz AJ,Lunning MA,Horwitz SM.How I treat the peripheral T-cell lymphomas[J].Blood,2014,123(17):2636-2644.

5 Olsen E,Vonderheid E,Pimpinelli N,et al.Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Sezary syndrome:a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas(ISCL)and the cutaneous lymphoma task force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer(EORTC)[J].Blood, 2007,110(6):1713-1722.

6 Tse E,Kwong YL.Practical management of natural killer/T-cell lymphoma[J].Curr Opin Oncol,2012,24(5):480-486.

7 Gallamini A,Stelitano C,Calvi R,et al.Peripheral T-cell lymphoma unspecified(PTCL-U):a new prognostic model from a retrospective multicentric clinical study[J].Blood,2004,103(7):2474-2479.

8 Schmitz N,Trümper L,Ziepert M,et al.Treatment and prognosis of mature T-cell and NK-cell lymphoma:an analysis of patients with T-celllymphoma treated in studiesofthe German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group[J].Blood, 2010,116(18):3418-3425.

9 Dearden CE,Khot A,Else M,et al.Alemtuzumab therapy in T-cell prolymphocytic leukemia:comparing efficacy in a series treated intravenously and a study piloting the subcutaneous route [J].Blood,2011,118(22):5799-5802.

10 Savage KJ,Harris NL,Vose JM,et al.ALK-anaplastic large-cell lymphoma is clinically and immunophenotypically different from both ALK+ALCL and peripheral T-cell lymphoma,not otherwise specified:report from the International Peripheral T-Cell Lymphoma Project[J].Blood,2008,111(12):5496-5504.

11 Yong W,Zheng W,Zhu J,et al.L-asparaginase in the treatment of refractory and relapsed extranodal NK/T-cell lymphoma,nasal type[J].Ann Hematol,2009,88(7):647-652.

12 Au WY,Weisenburger DD,Intragumtornchai T,et al.Clinical differences between nasal and extranasal NK/T-cell lymphoma:a study of 136 cases from the International Peripheral T-cell Lymphoma Project[J].Blood,2009,113(17):3931-3937.

13 Mahadevan D,Unger JM,Spier CM,et al.Phase 2 trial of combined cisplatin,etoposide,gemcitabine,and methylprednisolone (PEGS)in peripheral T-cell non-Hodgkin lymphoma:Southwest Oncology Group Study S0350[J].Cancer,2013,119(2):371-379.

14 O'Connor OA,Pro B,Pinter-Brown L,et al.Pralatrexate in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma:results from the pivotal PROPEL study[J].J Clin Oncol,2011,29(9): 1182-1189.

15 Damaj G,Gressin R,Bouabdallah K,et al.Results from a prospective,open-label,phase II trial of bendamustine in refractory or relapsed T-cell lymphomas:the BENTLY trial[J].J Clin Oncol, 2013,31(1):104-110.

16 Bachy E,Coiffier B.Time has come for immunotherapy in PTCL [J].Blood,2014,123(20):3059-3060.

17 Pro B,Advani R,Brice P,et al.Brentuximab vedotin(SGN-35)in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma:results of a phaseⅡstudy[J].J Clin Oncol,2012,30(18):2190-2196.

18 Karlin L,Coiffier B.The changing landscape of peripheral T-cell lymphoma in the era of novel therapies[J].Semin Hematol,2014,51 (1):25-34.

19 Zinzani PL,Corradini P,Gallamini A,et al.Overview of alemtuzumab therapy for the treatment of T-cell lymphomas[J].Leuk Lymphoma,2012,53(5):789-795.

20 Morschhauser F,Fitoussi O,Haioun C,et al.A phase 2,multicentre,single-arm,open-label study to evaluate the safety and efficacy of single-agent lenalidomide(Revlimid)in subjects with relapsed or refractory peripheral T-cell non-Hodgkinlymphoma: the EXPECT trial[J].Eur J Cancer,2013,49(13):2869-2876.

21 Armitage JO.The aggressive peripheral T-cell lymphomas:2013 [J].Am J Hematol,2013,88(10):910-918.

22 Reimer P,Rüdiger T,Geissinger E,et al.Autologous stem-cell transplantation as first-line therapy in peripheral T-cell lymphomas:results of a prospective multicenter study[J].J Clin Oncol, 2009,27(1):106-113.

23 Rodriguez J,Conde E,Gutierrez A,et al.Prolonged survival of patients with angioimmunoblastic T-cell lymphoma after high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation:the GELTAMO experience[J].Eur J Haematol,2007,78(4):290-296.

24 Kyriakou C,Canals C,Finke J,et al.Allogeneic stem cell transplantation is able to induce long-term remissions in angioimmunoblastic T-cell lymphoma:a retrospective study from the lymphoma working party of the European group for blood and marrow transplantation[J].J Clin Oncol,2009,27(24):3951-3958.

25 Shustov A.Controversies in autologous and allogeneic hematopoietic cell transplantation in peripheral T/NK-cell lymphomas[J].Best Pract Res Clin Haematol,2013,26(1):89-99.

26 Iqbal J,Wright G,Wang C,et al.Gene expression signatures delineate biological and prognostic subgroups in peripheral T-cell lymphoma[J].Blood,2014,123(19):2915-2923.

27 Armitage JO.Peripheral T-cell lymphomas:their time has come[J]. Oncology(Williston Park),2009,23(13):1151-1152.

（2014-07-12收稿）

（2014-08-30修回）

（本文编辑：郑莉）

·读者·作者·编者·

第八届中国肿瘤学术大会在济南隆重召开

第八届中国肿瘤学术大会暨第十三届海峡两岸肿瘤学术会议于9月11日至14日在山东省济南市隆重举行。本届大会由中国抗癌协会、中华医学会肿瘤学分会主办，国际抗癌联盟协办，山东省抗癌协会和山东省肿瘤医院承办。大会的主题是“科学抗癌、防治并重、共赢健康中国梦”。

中国科协书记处书记沈爱民，大会主席、中国抗癌协会理事长郝希山院士，大会执行主席、中国抗癌协会副理事长、山东省肿瘤医院院长于金明院士，国际抗癌联盟首席执行官Cary Adams到会致辞，我国著名肿瘤专家孙燕院士、程书钧院士、郑树森院士、曹雪涛院士、王红阳院士、丁健院士、詹启敏院士、赫捷院士、韩德民院士、王威琪院士、陈亚珠院士，中国抗癌协会副理事长唐步坚教授、蒋国梁教授、高国兰教授、张岂凡教授、季加孚教授、秘书长王瑛教授和来自美国、英国、加拿大以及我国各省市自治区及台湾地区共4 000余名代表出席会议。

大会举行了2013年度中国抗癌协会科技奖颁奖仪式，设立了1个主会场、5个主题会场和34个分会场。郑树森、曹雪涛、于金明、王红阳、赫捷等5名院士和Cary Adams教授、Tim Benepal教授作了大会报告，程书钧、丁健、詹启敏3位院士和33位专家作专题报告，300多位专家作分会场报告，介绍当前国内外肿瘤防治的前沿技术、最有价值的学术研究，肿瘤防治的新观念、新进展和新资讯，围绕肿瘤的基础研究、预防、诊断、治疗等进行广泛深入地研讨。

9月13日下午评选出的优秀论文颁发了中国抗癌协会太极抗癌科学基金优秀论文奖。第九届中国肿瘤学术大会将于2016年在武汉举行。

——引自“中国抗癌协会”网站

Progresses and challenges in diagnosis and treatment of peripheral T/NK cell lymphomas

Yuqin SONG

Yuqin SONG;E-mail:songyuqin622@163.com
Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research(Ministry of Education),Department of Lymphoma,Peking University Cancer Hospital&Institute,Beijing 100142,China.

The peripheral T/NK cell lymphomas(PT/NKCLs)encompass a heterogeneous group of malignant lymphoid diseases,which derived from mature T-cells and NK cells.PT/NKCLs are rare,and its epidemiology and pathological subtypes showed significant geographic and ethnic differences.PT/NKCLs,especially NK/T cell lymphoma(nasal type),are relatively common in Asian countries.The use of an anthracycline-containing regimen is not associated with an improved outcome in most subtypes of PT/NKCLs,but is associated with an improved outcome in anaplastic large-cell lymphoma,ALK positive.High-dosage chemotherapy combined with stem cell transplantation is a considerable choice for newly diagnosed high-risk or refractory/relapsed PT/NKCLs because of its generally poor clinical outcome.Advances in new drugs have lagged behind DLBCL because of the disease rarity of PT/NKCL and biological heterogeneity.Nevertheless,new chemotherapeutic drugs,such as pralatrexate and bendamustine,and targeted drugs,such as alemtuzumab,brentuximab vedotin,HDAC inhibitors,bortezomib,and lenalidomide,are recently emerging effective therapies in this area. We confidently believe that the era of PT/NKCLs is coming.

peripheral T/NK cell lymphomas,epidemiology,therapy,prognosis,targeted drugs,stem cell transplantation

10.3969/j.issn.1000-8179.20141433

北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所淋巴瘤科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室（北京市100142）

宋玉琴 songyuqin622@163.com