人血浆抗谷胶蛋白IgA和IgG抗体与精神分裂症发病及临床表型的关联性分析

王嘉欣,武 宁,杜伟利,赵鑫丽,赵晓霞,惠 李,王珍琦,张 萱

(1.吉林大学第二医院肾病内科,吉林长春 130041;2.吉林大学公共卫生学院基因组医学研究中心,吉林长春 130021; 3.吉林大学中日联谊医院放疗科,吉林长春 130033;4.北京市通州区食品药品监督管理局,北京 101100)

人血浆抗谷胶蛋白IgA和IgG抗体与精神分裂症发病及临床表型的关联性分析

王嘉欣1,武 宁2,3,杜伟利2,4,赵鑫丽1,赵晓霞1,惠 李2,王珍琦2,张 萱1

(1.吉林大学第二医院肾病内科,吉林长春 130041;2.吉林大学公共卫生学院基因组医学研究中心,吉林长春 130021; 3.吉林大学中日联谊医院放疗科,吉林长春 130033;4.北京市通州区食品药品监督管理局,北京 101100)

目的:检测中国北方汉族人群精神分裂症患者血浆中抗谷胶蛋白Ig A(anti-gliadin Ig A)和抗谷胶蛋白IgG(anti-gliadin Ig G)抗体水平,探讨人血浆抗谷胶蛋白Ig A和IgG抗体水平与中国北方汉族人群精神分裂症发病及临床表型的关系,阐明谷胶蛋白在精神分裂症发病中的作用。方法:收集428例中国北方汉族人群精神分裂症患者与555例健康对照者全血样品,分离血浆,采用ELISA法检测血浆中抗谷胶蛋白Ig A和抗谷胶蛋白IgG抗体水平。应用χ2检验比较精神分裂症组和健康对照组受试者血浆抗谷胶蛋白Ig A和IgG抗体阳性率,采用Mann-Whitney U检验比较精神分裂症组和健康对照组受试者血浆抗谷胶蛋白Ig A和抗谷胶蛋白IgG抗体水平。结果:与健康对照组比较,精神分裂症组患者血浆抗谷胶蛋白Ig A阳性率及Ig A水平均明显升高(P＜0.01),抗谷胶蛋白IgG阳性率及Ig G水平差异无统计学意义(P＞0.05)。携带关系妄想、读心症、被迫害妄想、嫉妒妄想、夸大妄想、思维连贯性障碍、思维逻辑性障碍、古怪行为、攻击性行为、幻觉-妄想综合征、思维贫乏、情感迟钝/淡漠和意志缺乏等临床表型的精神分裂症患者血浆中抗谷胶蛋白Ig A水平均显著高于健康对照者(P＜0.05);携带读心症和夸大妄想等临床表型的精神分裂症患者血浆抗谷胶蛋白IgG水平显著高于健康对照者(P＜0.05)。结论:谷胶蛋白与中国北方汉族人群精神分裂症发病密切相关,血浆中的谷胶蛋白自身抗体在精神分裂症发病中可能发挥重要作用。

精神分裂症;表型;谷蛋白;抗谷胶蛋白Ig A抗体;抗谷胶蛋白IgG抗体;酶联免疫分析

谷蛋白是小麦和燕麦中的主要蛋白质。谷蛋白包括2种重要组分,即谷胶蛋白(gliadin)和麦谷蛋白(glutenin)。谷胶蛋白和麦谷蛋白均含有免疫原性肽,特别是被组织转谷氨酰胺酶2(tissue transglutaminase,TG2)修饰后,可与HLADQ2.5或DQ8紧密结合,启动抗体产生过程。谷胶蛋白被认为是诱发乳糜泻的主要毒性成分[1]。谷胶蛋白含有一些耐肠道蛋白酶消化的多肽片段,当肠壁受应激、感染、毒性化学药品或其他物理因素作用而通透性增加时,未消化的谷胶蛋白多肽片段进入体内,诱导免疫系统产生抗体。麦胶蛋白抗体可与脑组织中的某些蛋白发生交叉反应[2]。这种自身免疫性反应会损伤脑细胞功能,导致神经系统机能障碍。除乳糜泻外,许多其他状态均被认为与谷蛋白摄入密切相关,统称为谷蛋白相关疾病,包括1型糖尿病、精神分裂症、孤独症和其他神经疾病等。

有学者[3-4]发现:小麦面筋的主要成分谷蛋白与精神分裂症有密切关系。对谷蛋白过敏者易患乳糜泻,在儿童时期患乳糜泻的个体,其精神分裂症发病风险明显升高,成年乳糜泻患者常常伴有精神分裂症临床表现[5]。控制精神分裂症患者摄入富含谷蛋白的食品可明显改善精神症状[6]。由此可见,谷蛋白在精神分裂症发病过程中可能发挥重要作用。1995年Reichelt等[7]首先报道证实:精神分裂症患者谷胶蛋白Ig A抗体水平高于正常人,这种临床免疫学研究结果提供了进一步的证据以支持精神分裂症发病的谷蛋白假说。但迄今为止,谷蛋白与中国汉族人群精神分裂症发病的关系研究尚未见报道。本研究通过检测人血浆抗谷胶蛋白Ig A (anti-gliadin Ig A)和抗谷胶蛋白IgG(anti-gliadin IgG)抗体水平,研究谷胶蛋白与中国北方汉族人群精神分裂症发病及各种临床表型的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象所有样本均为中国北方汉族人。精神分裂症患者428例,来自吉林省长春市心理医院,经2位经验丰富的临床医师按照《国际疾病分类标准》第10版(ICD-10)精神分裂症诊断标准确诊为精神分裂症,平均年龄(39.15±12.56)岁。健康对照者555名,来源于吉林省长春市心理医院工作人员及健康献血者,平均年龄(38.61± 13.27)岁,身体健康,无严重的躯体疾病,无精神疾病及精神疾病家族史。临床资料的评定参照精神科评定量表,根据研究需要设计一系列代表疾病症状的变量。由主管医师根据患者的病史资料记录详细情况,建立临床表型数据库。

1.2 样本的收集和保存上述精神分裂症患者与健康对照个体经知情同意后,采集外周静脉血5 m L,分离血浆,－80℃分装保存。

1.3 人血浆抗谷胶蛋白Ig A和抗谷胶蛋白IgG抗体水平检测应用EUROIMMUN公司的抗谷胶蛋白Ig A ELISA和抗谷胶蛋白IgG ELISA检测试剂盒进行检测。采用CurveExpert 1.3软件根据标准品制作抗体水平标准曲线,在标准曲线上按照点对点的方式,应用对应的吸光度(A)值计算出每份血浆样本中的抗体相对水平(RU·m L－1)。根据试剂盒的诊断标准,＜25 RU·m L－1为抗体水平阴性,≥25 RU·m L－1为抗体水平阳性。

1.4 统计学分析应用SPSS 14.0软件进行统计学处理。2组受试者血浆抗谷胶蛋白Ig A和抗谷胶蛋白IgG抗体阳性率比较采用χ2检验,2组血浆抗谷胶蛋白Ig A和抗谷胶蛋白IgG抗体水平比较采用Mann-Whitney U检验。

2 结果

2.1 人血浆抗谷胶蛋白Ig A和抗谷胶蛋白IgG抗体与精神分裂症发病的关系本研究检测了428例精神分裂症患者和456例健康对照个体血浆抗谷胶蛋白Ig A水平。精神分裂症组患者抗谷胶蛋白Ig A阳性率为26.87%,健康对照组仅为17.32%,二者比较差异有统计学意义(χ2＝11.74,P＝0.0006,OR＝1.753)。这种差别主要来源于女性,女性精神分裂症患者血浆抗谷胶蛋白Ig A阳性率为27.80%,健康对照组仅为13.92%,差异有统计学意义(χ2＝10.36,P＝0.001,OR＝2.381);男性精神分裂症患者血浆抗谷胶蛋白Ig A阳性率为25.85%,健康对照组为19.13%,差异无统计学意义(χ2＝3.216,P＝0.073,OR＝1.474, 95%CI＝0.963～2.256),见表1。Mann-Whitney U检验结果显示:与健康对照组比较,精神分裂症组患者血浆抗谷胶蛋白Ig A抗体水平明显增加(P＜0.01);按性别分析显示:与健康对照组比较,女性患者血浆抗谷胶蛋白Ig A抗体水平增加(P＜0.01),而男性差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表1 精神分裂症组与健康对照组血浆抗谷胶蛋白Ig A抗体阳性率Tab.1 Positive rates of anti-gliadin Ig A antibodies in plasma in schizophrenia patient group and control group

表2 精神分裂症组与健康对照组血浆抗谷胶蛋白Ig A抗体水平Tab.2 Levels of anti-gliadin Ig A antibodies in plasma in schizophrenia patient group and control group [λB/(RU·m L－1)]

本研究检测了374例精神分裂症患者和413名健康对照个体血浆抗谷胶蛋白IgG抗体水平。精神分裂症组患者抗谷胶蛋白IgG抗体阳性率为17.65%,健康对照组阳性率为15.01%,二者比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。Mann-Whitney U检验结果显示:2组抗谷胶蛋白IgG抗体水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表4。

2.2 人血浆抗谷胶蛋白Ig A和抗谷胶蛋白IgG抗体与精神分裂症表型的关系在428例精神分裂症患者中,本文作者收集了312例精神分裂症患者表型数据,各种精神分裂症表型的外显例数和外显率见表5。在精神分裂症患者中,选择各种临床表型的个体,分别与健康对照组进行比较,结果发现:关系妄想、读心症、被迫害妄想、嫉妒妄想、夸大妄想、思维连贯性障碍、思维逻辑性障碍、古怪行为、攻击性行为、幻觉妄想综合征、思维贫乏、情感迟钝/淡漠和意志缺乏患者血浆抗谷胶蛋白Ig A抗体水平明显增加(P＜0.05);读心症、夸大妄想患者血浆抗谷胶蛋白IgG抗体水平明显增加(P＜0.05)。提示人血浆抗谷胶蛋白Ig A抗体水平与关系妄想、读心症、被迫害妄想、嫉妒妄想、夸大妄想、思维连贯性障碍、思维逻辑性障碍、古怪行为、攻击性行为、幻觉妄想综合征、思维贫乏、情感迟钝/淡漠和意志缺乏等临床表型有关联,人血浆抗谷胶蛋白IgG抗体水平与读心症和夸大妄想等表型有关联。见表6和7。

表3 精神分裂症组与健康对照组血浆抗谷胶蛋白IgG抗体阳性率比较Tab.3 Positive rates of anti-gliadin IgG antibodies in plasma in schizophrenia patient group and control group

表4 精神分裂症组与健康对照组血浆抗谷胶蛋白IgG抗体水平Tab.4 Levels of anti-gliadin IgG antibodies in plasma in schizophrenia patient group and control group [λB/(RU·m L－1)]

表5 精神分裂症患者各种临床表型的外显率Tab.5 Penetrance of psychotic phenotypes in schizophrenia patients[n(η/%)]

表6 不同临床表型的精神分裂症患者与健康对照者血浆抗谷胶蛋白Ig A抗体水平Tab.6 Levels of anti-gliadin Ig A antibodies in plasma in schizophrenia patients with different psychotic phenotypes and healthy controls

表7 不同临床表型的精神分裂症患者与健康对照者血浆抗谷胶蛋白IgG抗体水平Tab.7 Levels of anti-gliadin IgG antibodies in plasma in schizophrenia patients with different psychotic phenotypes and healthy controls

3 讨 论

精神分裂症是人类最常见的神经发育障碍性疾病之一。流行病学研究表明:精神分裂症在一般人群中的终身患病风险达1%左右,是目前导致人类劳动能力丧失的前10大病因之一,给社会和家庭带来沉重的负担。病因学研究[8-9]表明:精神分裂症发病与遗传因素和环境因素均有密切关系。在遗传学方面,精神分裂症属于多基因遗传疾病,其发病有明显家族聚集倾向,但传递方式并不符合经典的孟德尔遗传规律,既无显性又无隐性遗传特征。事实上,精神分裂症易感基因本身并不能单独致病,需要和环境因素共同作用而诱发疾病。至于哪些环境因素参与发病,环境因素通过什么样的途径和机制与基因相互作用目前尚未阐明。

精神分裂症患者存在某种免疫功能紊乱[10-12]。大量研究[13-16]报道:精神分裂症患者存在着一定程度的体液免疫功能缺陷,并在其发病机制上起到一定的作用。分子遗传学研究[17]也证实:许多免疫分子相关基因是精神分裂症候选基因。但由于存在遗传异质性,有关精神分裂症与免疫系统之间的关系至今尚无确切结论。有学者[18]认为:免疫反应可能在遗传与环境因素间发挥桥梁作用。

近年来,谷蛋白相关抗体与乳糜泻、精神分裂症发病的关系受到了研究者广泛关注。1995年Reichelt等[7]首先报道证实:精神分裂症患者抗谷胶蛋白Ig A抗体水平高于正常人。2010年Dickerson等[19]研究了129例首发精神分裂症、191例慢性精神分裂症患者以及141名健康对照者的血浆抗谷胶蛋白Ig A和Ig G水平,发现首发精神分裂症患者抗谷胶蛋白Ig A和IgG抗体水平及慢性精神分裂症患者抗谷胶蛋白IgG抗体水平均显著高于健康对照者。2011年Cascella等[20]研究1 401例精神分裂症患者和900名健康对照者发现:23.1%的精神分裂症患者血浆中有较高水平的抗谷胶蛋白Ig A抗体,而健康对照者仅为3.1% (χ2＝1885,df＝2,P＜0.001)。这些结果进一步证实抗谷蛋白抗体与精神分裂症发病密切相关,其可能在精神分裂症发病中发挥重要作用。

本研究以中国北方汉族人群为研究对象,采用ELISA方法检测了428例精神分裂症患者和456名健康对照者血浆抗谷胶蛋白Ig A和抗谷胶蛋白IgG抗体水平,结果显示:与健康对照组比较,精神分裂症组患者血浆抗谷胶蛋白Ig A抗体阳性率及Ig A抗体水平均显著增加;这种差别主要来源于女性,女性抗体患者血浆抗谷胶蛋白Ig A抗体阳性率为27.80%,健康对照组仅为13.92%,差异有统计学意义;男性抗体患者血浆抗谷胶蛋白Ig A抗体阳性率为25.85%,健康对照组为19.13%,差异无统计学意义;定量比较2组受试者血浆抗谷胶蛋白Ig A抗体水平,Mann-Whitney U检验结果显示:与健康对照组比较,精神分裂症组患者血浆抗谷胶蛋白Ig A抗体水平显著增加;性别分析显示:与健康对照组比较,女性精神分裂症患者血浆抗谷胶蛋白Ig A抗体水平增加显著,而男性精神分裂症无明显变化。

本研究中临床表型分析显示:携带关系妄想、读心症、被迫害妄想、嫉妒妄想、夸大妄想、思维连贯性障碍、思维逻辑性障碍、古怪行为、攻击性行为、幻觉-妄想综合征、思维贫乏、情感迟钝/淡漠和意志缺乏等临床表型患者血浆抗谷胶蛋白Ig A抗体水平均显著高于健康对照者;携带读心症、夸大妄想等临床表型患者血浆抗谷胶蛋白IgG抗体水平显著高于健康对照者。这些结果表明:谷蛋白与中国北方汉族人群精神分裂症发病及一系列临床表型有关。

人体阻断谷胶蛋白作用的第1道防线是肠壁正常物理屏蔽作用,如果肠壁通透性受某些因素影响而下降时,谷蛋白毒性多肽成分将会作为环境触发因子进入体内,诱发下游一系列的病理反应,提示肠壁通透性可能是精神分裂症发病机制中遗传与环境因素相互作用的一个交汇点。此外,抗谷蛋白抗体的产生还与体内组织型转谷氨酰胺酶的催化以及表达HLA-DQ2/DQ8分子的抗原递呈系统等一系列的免疫反应链相关[21]。

小麦作为人类赖以生存的主要粮食作物之一,小麦谷蛋白对人类健康的影响不容忽视。研究谷蛋白与精神分裂症的病理学关系不仅具有重要的科学意义,而且还将带来重大的社会效益,必将对整个人类营养与健康事业产生深远影响。

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Analysis on association between anti-gliadin IgA and anti-gliadin IgG antibodies and schizophrenia in Chinese Han population

WANG Jia-xin1,WU Ning2.3,DU Wei-li2,4,ZHAO Xin-li1,ZHAO Xiao-xia1, HUI Li2,WANG Zhen-qi2,ZHANG Xuan1
(1.Department of Nephrology,Second Hospital,Jilin University,Changchun 130041,China; 2.Research Center for Genomic Medicine,School of Public Health,Jilin University,Changchun 130021,China;3 Department of Radiotherapy,China-Japan Union Hospital,Jilin University,Changchun 130033;4.Food and Drug Administration,Tongzhou District of Beijing City,Beijing 101100,China)

ObjectiveTo detect the levels of anti-gliadin Ig A and anti-gliadin IgG antibodies in the plasma of the patients with schizophrenia,and to investigate the association between schizophrenia and anti-gliadin Ig A,IgG bodies in a Chinese Han population,and to clarify the effect of gliadin on the occurrence of schizophrenia.MethodsThe plasma samples were collected from 428 patients with schizophrenia and 555 cases of normal control subjects in a Chinese Han population.The gliadin antibodies in plasma,including Ig A and IgG,were tested using a native anti-gliadin ELISA test kit.The positive rates of plasma anti-gliadin Ig A,and anti-gliadin IgG were tested by Chi-square test between the patients with schizophrenia and control subjects.The differences of the levels of antigliadin Ig A and anti-gliadin IgG were tested by Mann-Whitney U test between the patients with schizophrenia and control subjects.ResultsCompared with normal control group,the anti-gliadin Ig A level and the positive rate of plasma anti-gliadin Ig A in patient group were increased significantly(P＜0.01),but there were no significant differences of the positive rate and the level of anti-gliadin IgG in plasma between patient and control groups(P＞0.05).The anti-gliadin Ig A levels in the patients with delusion of observation,delusion of being revealed,delusion of persecution,delusion of jealousy,delusion of grandeur,incoherence of thinking,illogic thought,bizarre behavior,aggressive behavior,hallucination-delusion syndrome,poverty of thought,emotional blunting/apathy and aboulia were higher than that of the normal controls(P＜0.05);the anti-gliadin IgG levels in the patients with delusion of being revealed and delusion of grandeur were higher than that of the normal controls(P＜0.05).ConclusionGliadin is associated with the onset of schizophrenia in Chinese Han population,and the plasma antibodies of gliadin maybe play an important rale in the onset of schizophrenia.

schizophrenia;phenotype;anti-gliadin Ig A;anti-gliadin IgG;enzyme-labeled immunosorbent assay

Q75;R749.3

A

2013-08-27

国家自然科学基金资助课题(30700257);教育部新世纪优秀人才支持计划项目资助课题(NCET-10-0449);教育部博士点基金项目资助课题(20120061110072);吉林大学白求恩计划B项目资助课题(2012228)

王嘉欣(1985－),女,吉林省长春市人,在读医学博士,主要从事人类重大疾病发病学研究。

张 萱(Tel:0431-88796730,E-mail:zhangxuan＠jlu.edu.cn)

1671-587Ⅹ(2014)05-1051-07

10.13481/j.1671-587x.20140528