原发性免疫性血小板减少症的治疗进展

王伟光+程韵枫

摘 要 原发性免疫性血小板减少症是一种免疫介导的获得性血小板减少所致出血性疾病，其患者外周血小板计数<100×109/L，但没有引起血小板减少的明显诱因或基础疾病。近年来，随着对此疾病发病机制的认识逐渐深入，在其治疗方面也有了很多新的进展。

关键词 原发性免疫性血小板减少症 血小板减少症 治疗

中图分类号：R554.6； R973 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）11-0015-04

Advances in the treatment of primary immune thrombocytopenia*

Wang Weiguang， Cheng Yunfeng**

（Department of Hematology， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Primary immune thrombocytopenia （ITP） is an immune-mediated acquired bleeding disorder characterized by isolated thrombocytopenia due to increased platelet clearance and/or impaired thrombocytogenesis， to which the peripheral platelet count in patients is less than 100×109/L， however， there is no obvious inducing factor or underlying disease resulting in thrombocytopenia. Much new progress has been made in the treatment of primary ITP in recent years with the deeply understanding of its pathogenesis.

KEY WORDS primary immune thrombocytopenia； thrombocytopenia； treatment

原发性免疫性血小板减少症（immune thrombo-cytopenia， ITP）是一种免疫介导的获得性血小板减少性疾病，其患者外周血小板计数<100×109/L，但没有引起血小板减少的明显诱因或基础疾病。原发性ITP是较为常见的出血性疾病，年发病率为5 ～ 10例/10万人，其中在育龄期女性中的发病率高于男性，在其他年龄段人群中的发病率则男、女性间没有差异。原发性ITP可根据持续时间分为新诊断、持续性（持续时间3 ～ 12个月）和慢性（持续时间≥12个月）3类。在成人中，原发性ITP的典型病例一般为隐匿发病，病前无明显的病毒感染或其他疾病史，病程为慢性过程。但在儿童中，84%的新诊断原发性ITP患者在发病前1 ～ 3周有急性上呼吸道或其他病毒感染史，部分发生在预防接种之后，起病急骤，可伴轻度发热、畏寒，突然发生广泛而严重的皮肤和黏膜紫癜、甚至大片瘀斑，一般病程短暂，至少有2/3病例的血小板计数会在6个月内自行恢复正常[1-4]。

原发性ITP的临床表现是皮肤和黏膜出血，但不同患者的症状及体征差异很大，许多患者没有症状或仅有轻微出血，只有部分患者有明显的出血如消化道、广泛的皮肤和黏膜或颅内出血。出血的严重程度部分与血小板减少的程度相关，但并非完全相关，其他一些因素如年龄、生活因素和尿毒症等也与出血风险有关，在选择治疗方案时应予充分考虑。原发性ITP的典型发病机制是自身抗体致敏的血小板受到单核-巨噬细胞系统的过度破坏，近年来发现细胞免疫介导的血小板减少亦在原发性ITP的发病中起着重要作用，即其主要发病机制包括：①体液和细胞免疫介导的血小板的过度破坏；②体液和细胞免疫介导的巨核细胞数量和质量异常，导致血小板生成相对不足。因此，阻止血小板受到过度破坏和促使血小板生成已成为原发性ITP治疗的两种重要途径[1，3]。

原发性ITP的治疗应个体化。一般来说，对血小板计数>50×109/L且无出血倾向的患者可予观察并定期检查；对血小板计数为（20 ～ 50）×109/L的患者，则需视其临床表现、出血程度及风险决定是否治疗；对血小板计数<20×109/L的患者通常应予立即治疗。出血倾向严重的患者应卧床休息、避免外伤，同时避免使用影响血小板功能的药物。原发性ITP的治疗目标是控制出血症状、减少血小板的破坏，以确保患者不因出血而发生危险[5-7]。目前常用的原发性ITP治疗药物（方法）见表1。

1 初始治疗

1.1 糖皮质激素

糖皮质激素是原发性ITP的标准初始治疗药物，但使用过程中应注意其不良反应。一般选用泼尼松，亦可选用泼尼松龙或氢化可的松等非胃肠道给药药物。泼尼松治疗的常用起始剂量为1 mg/（kg·d），有反应的患者的血小板计数在1周内开始上升、2 ～ 4周内达到峰值，稳定后可逐渐减量至5 ～ 10 mg/d维持治疗，3 ～ 6个月后停药，最长不超过1年。有70% ～ 90%的患者会获得不同程度的缓解，其中15% ～ 50%患者的血小板计数能恢复正常。如治疗4周后患者的血小板计数仍<30×109/L且升幅不足基础值的2倍，则表明治疗无效。使用短程地塞米松治疗的方法为40 mg/d共4 d，有效率约85%。若患者的血小板计数在6个月内再次降至20×109/L以下，则可重复治疗1次，然后使用泼尼松15 mg/d维持治疗并逐渐减量。

1.2 大剂量经静脉输注用免疫球蛋白（intravenous immuneglobulin， IVIG）

IVIG能通过封闭单核-巨噬细胞上的Fc受体而阻止抗血小板抗体与血小板结合，治疗方法为经静脉滴注400 mg/（kg·d）连用5 d或1 000 mg/（kg·d）连用2 d，一般24 h内起效、1周后达到最大疗效，有效率约75%，但其疗效持续时间短，患者的血小板计数在1个月内便会降至原来水平。

1.3 抗D免疫球蛋白

抗D免疫球蛋白适用于Rh（D）阳性、脾未切除的原发性ITP患者，对有自身免疫性溶血性贫血的患者应避免使用，否则会加重溶血。使用抗D免疫球蛋白前需对患者进行血型检查、直接抗球蛋白试验和网织红细胞计数检查，其50 ～ 75 μg/kg治疗可提高患者的血小板计数。但抗D免疫球蛋白为生物混合物血制品，临床使用有一定的安全性风险，应慎用。

2 急诊治疗

对出血风险高或需急诊手术治疗的原发性ITP患者应即提高其血小板计数，推荐治疗方法是使用糖皮质激素如大剂量甲泼尼龙（1 g/d共3 d）联合IVIG治疗，输注血小板也有效。使用抗纤维蛋白溶解药物氨甲环酸3次/ d、1 g/次或氨基己酸1次/（4 ～ 6）h、1 ～ 4 g/次（最大剂量24 g/d）可预防严重原发性ITP患者的反复出血。

3 二线治疗

3.1 脾切除

脾切除术是治疗原发性ITP的有效方法之一，作用机制是减少抗血小板抗体生成，应用指征包括：①经糖皮质激素和其他药物治疗无效且病程>6个月的患者；②糖皮质激素治疗有效、但对糖皮质激素产生了依赖，停药或减量后即复发或需较大剂量（>泼尼松30 mg/d）维持治疗才能控制出血的患者；③对糖皮质激素治疗有禁忌的患者；④有颅内出血倾向、药物治疗无效的患者。儿童患者、尤其是<5岁患者接受脾切除术后可能发生难以控制的感染。有条件时可在脾切除术前用同位素示踪方法了解血小板被破坏的主要位置是否为脾脏。脾切除有效患者的出血会在术后迅速停止，血小板计数在术后24 ～ 48 h内开始提高，10 d左右达到峰值，有效率为70% ～ 90%，其中约60%的患者可获得持续的完全缓解。

3.2 二线治疗药物

1）硫唑嘌呤，治疗方法为1 ～ 3 mg/（kg·d）。

2）环孢素，治疗方法为3 ～ 5 mg/（kg·d）、分2次口服，血药浓度控制在100 ～ 200 ng/ml间，同时监测肝、肾功能。环孢素单用或再联合泼尼松治疗原发性ITP有效，但因不良反应而对部分患者不适用（如伴有肾功能不全的老年患者）。环孢素治疗对一线治疗失败的患者的临床好转率约为80%，完全缓解率达42%。

3）环磷酰胺，属免疫抑制剂，治疗方法为口服1 ～ 2 mg/（kg·d）至少16周或每隔2 ～ 4周经静脉给药1次0.3 ～ 1 g/m2共1 ～ 3次，主要用于治疗经糖皮质激素和（或）脾切除术治疗无效的患者，反应率在24% ～ 85%间，毒性反应轻到中度。

4）长春碱，治疗方法为每周注射1次1 ～ 2 mg共4次（总剂量≤6 mg），可使2/3患者的血小板计数出现持续1 ～ 3周的短暂提高。约50%的脾切除术后患者对长春碱治疗有反应，但不能持续。

5）达那唑，治疗方法为2 ～ 4次/d、200 mg/次，反应率约60% ～ 67%。

6）氨苯砜，治疗方法为口服75 ～ 100 mg/d，可使对糖皮质激素治疗无效的患者的脾切除术延迟长达32个月，但对脾切除术后患者的反应率低。

7）霉酚酸酯，治疗方法为1 000 mg/d（自250 mg/d起用时3周以上逐渐滴定至），可使39%的难治性原发性ITP患者的血小板计数提高，但疗效不能持续。一项回顾性分析发现，霉酚酸酯治疗的总反应率为78%。

3.3 二线治疗药物研究进展

1）利妥昔单抗

利妥昔单抗为一种单克隆抗体，可与B细胞表面上的CD20抗原特异性结合，从而使B细胞溶解、消除反应性B细胞相关的自身免疫反应。此外，有关研究还显示，利妥昔单抗能增加T细胞数量、阻止自身反应性T辅助细胞-1的活化和减少血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抗体的产生。临床上试用利妥昔单抗二线治疗原发性ITP已有5年多的历史，其治疗方法是每周1次经静脉输注375 mg/m2共4次，一般在4 ～ 8周内起效，有效率为60%，有效持续时间在2个月 ～ 5年间，完全缓解率约40%且大多可维持1年以上。利妥昔单抗小剂量（每周1次经静脉输注100 mg/m2共4次）治疗也有效，但起效时间较长，最佳治疗方法仍待以后研究的确定。近期研究表明，大剂量地塞米松联合利妥昔单抗初始治疗原发性ITP可获高反应率。荟萃分析发现，对未作脾切除的成人原发性ITP患者，使用利妥昔单抗治疗可以延迟进行脾切除术，甚至因患者达到完全缓解而可能避免进行脾切除术。但利妥昔单抗不应用于有活动性乙型肝炎的患者，长期安全性亦待观察。

2）促血小板生成素（thrombopoietin， TPO）

内源性TPO由肝脏合成，通过提高骨髓巨核细胞数量、促进其分化和成熟来调节血小板的生成。在原发性ITP患者中，多数患者体内TPO水平相对不足，仅有少数患者体内的TPO水平升高。激活巨核细胞系前体细胞上的TPO受体可使巨核细胞数量增多和成熟、防止凋亡，从而增加血小板的生成。TPO的抗凋亡作用可能在原发性ITP的治疗中发挥重要作用，因为此类患者虽骨髓巨核细胞及其前体细胞数量增加，但由于抗血小板抗体免疫球蛋白G的介导而易发生凋亡。重组人TPO的结构与人TPO的完全一致，其中沈阳三生制药公司生产的重组人TPO能明显提高血小板计数，且不良反应较少、患者耐受性较好。

3）TPO受体激动剂

TPO受体激动剂能刺激血小板生成，其中罗米司亭（romiplostim）和艾曲波帕（eltrombopag）已被批准用于治疗那些对糖皮质激素、IVIG和脾切除术治疗疗效不佳的慢性成人原发性ITP患者。罗米司亭的治疗方法是每周皮下注射1次1 ～ 10 ?g/kg；艾曲波帕是一种可口服的非肽类TPO受体激动剂，治疗方法为25 ～ 75 mg/d。TPO受体激动剂治疗脾切除术后患者的总有效率约为79%。

罗米司亭是一种人TPO类似物，由414个氨基酸组成，但与人TPO没有同源序列，故免疫原性风险较低。在动物和人体中的研究发现，罗米司亭的疗效存在剂量依赖性，单次皮下注射后在第5天起效、28 d后疗效降低。大部分患者接受罗米司亭每周皮下注射1次1 μg/kg治疗的疗效非常好，且几乎所有接受罗米司亭治疗的患者都可停用或减量使用其他免疫抑制剂，需要紧急治疗的患者数也较少。一项对未作脾切除患者的开放性研究证实，罗米司亭治疗的无效（定义为血小板计数<20×109/L、出血或需进行脾切除术）率很低。

艾曲波帕是一种小分子、非肽结构的TPO拟似物，与人TPO没有同源性，没有免疫原性。艾曲波帕与TPO受体的跨膜区域而非结合位点结合，故不会与人TPO竞争结合位点，作用结果是产生一个叠加效果。艾曲波帕为口服制剂，其药代动力学性质呈线性和剂量依赖性，半衰期为21 ～ 30 h，初始治疗剂量为每天1次50 mg。多价阳离子如钙、铝、镁和锌离子会降低艾曲波帕的吸收，故若患者的食物或使用的其他药物中含有这些物质，则4 h内不应服用艾曲波帕。

与安慰剂相比，艾曲波帕治疗能提高血小板计数且减少需要紧急治疗的患者数。艾曲波帕治疗的此疗效与是否已作脾切除无关。一项试验证实，艾曲波帕治疗使血小板计数>50×109/L并持续6周的患者比例为59%，而安慰剂组的此指标值只有16%。在这项开放性试验的扩展期研究中，86%患者的血小板计数>50×109/L，且在用药过程中至少有50%的时间能维持这一疗效。经过5年多的对使用罗米司亭或艾曲波帕患者数据的收集和分析，发现TPO受体激动剂的耐受性良好，能降低紧急事件的发生及抑制免疫反应。使用罗米司亭治疗的不良反应包括头痛、鼻咽炎和疲劳，服用艾曲波帕治疗的不良反应主要为恶心和呕吐。

使用罗米司亭或艾曲波帕治疗也可能导致血栓栓塞性事件，这是长期使用这类药物治疗时需要考虑的一个问题。血小板计数的增加与血栓形成没有相关性，但临床上还是推荐血小板计数应控制在（50 ～ 100）×109/L，以期减少血栓形成风险。

使用TPO受体激动剂长期刺激巨核细胞需要面临的另一个问题是骨髓纤维化。这一点已在小鼠模型中得到明确证实，患者使用罗米司亭后出现可逆性的骨髓网状纤维增加也有报道。使用TPO受体激动剂治疗平均为2.7年后可致患者骨髓中的网硬蛋白明显增加。幸运的是，因骨髓中不存在胶原蛋白，故此时患者的骨髓功能仍正常，也没有染色体等异常。

肝功能不全患者使用艾曲波帕时应考虑到该药的肝毒性并减少用药剂量，必要时及时停药。艾曲波帕治疗的其他不良反应包括白内障、已有白内障的恶化以及引起晶状体改变等。TPO受体激动剂不能用于妊娠期或哺乳期妇女。TPO受体激动剂的最佳治疗时间不明，停药后的复发率也较高。

4）阿仑珠单抗（alemtuzumab）

阿仑珠单抗可用于治疗严重的难治性原发性ITP，但因可导致严重的、甚至危及患者生命的免疫抑制，故需同时给予长期的预防性抗真菌、抗细菌和抗病毒治疗。

5）自体或异体造血干细胞移植

造血干细胞移植仅被用于经使用其他治疗方法治疗无效的严重慢性难治性原发性ITP患者。

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（收稿日期：2014-05-05）