卵巢癌术中腹腔内播撒缓释氟尿嘧啶的临床研究

徐美华，刘 蓉，张 羽

（南通市肿瘤医院妇瘤科，江苏南通226361）

卵巢癌术中腹腔内播撒缓释氟尿嘧啶的临床研究

徐美华，刘 蓉，张 羽

（南通市肿瘤医院妇瘤科，江苏南通226361）

目的评价卵巢癌患者术中腹腔内播撒氟尿嘧啶缓释剂后的疗效和安全性。方法60例卵巢癌患者随机分为治疗组（术中播撒氟尿嘧啶缓释剂）和对照组（常规手术）各30例。比较2组患者治疗后1周内局部并发症和引流量情况，同时密切观察全身毒副反应。结果治疗组术后3～7 d腹腔引流量较对照组明显减少（P＜0.05）；并发症未见增多（P＞0.05）。同时2组患者全身毒副反应均能耐受，手术切口愈合良好。结论术中播撒氟尿嘧啶缓释剂简便、安全、有效，值得临床推广。

氟尿嘧啶；卵巢癌；手术

卵巢癌是目前常见的妇科恶性肿瘤，死亡率高居妇科肿瘤之首，5 a生存率比较低，徘徊在25% ～30%［1］，严重威胁妇女健康。由于卵巢癌的早期发现极其困难，治疗已成为关键之所在。为了提高患者的生存率，临床医务工作者一直在综合治疗上进行了不懈的努力。我院对60例卵巢癌患者分别采用常规手术治疗和常规手术术中加用氟尿嘧啶缓释剂进行腹腔内播撒化疗，并观察后者相比前者的改进之处。

1 资料与方法

1.1 一般资料共入组60例，均达到理想的卵巢肿瘤细胞减灭术，但均有肉眼残留病灶，随机分为2组，每组30例，治疗组术中播撒氟尿嘧啶缓释剂。治疗组：30例患者术前行铂类为主的新辅助化疗，年龄34～72岁，中位年龄45.5岁，病理诊断明确，其中浆液性腺癌13例，黏液性腺癌8例，内膜样腺癌5例，透明细胞癌2例，低分化癌2例。对照组：30例患者术前行铂类为主的新辅助化疗，年龄38～75岁，中位年龄48.3岁，病理诊断明确，其中浆液性腺癌14例，黏液性腺癌6例，内膜样腺癌6例，透明细胞癌2例，低分化癌1例，移行细胞癌1例。所有患者心、肺、肝、肾功能，血象正常，无化疗禁忌证。

1.2 治疗方法常规行卵巢肿瘤细胞减灭术，40℃左右蒸馏水冲洗腹盆腔。根据肿瘤病变部位、浸润范围和残留情况，将氟尿嘧啶缓释剂（商品名：中人氟安）500～600 mg均匀地播撒在病灶切除区域和残留部位，也可用可降解止血纱布包裹药物固定于给药部位。对照组单纯进行手术切除，不做其他处理。

1.3 观察指标治疗后腹腔引流液的量、治疗后药物的全身毒副反应、治疗后局部并发症及切口愈合情况。

1.4 统计学处理采用SPSS 16.0进行数据分析，计量数据均用s表示，比较采用t检验，计数资料比较用χ2检验或Fisher确切概率法，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 腹腔引流液见表1。

表1 术后腹腔引流液情况mL

2.2 药物的全身毒副反应治疗组的主要毒副反应为骨髓抑制和胃肠道反应。骨髓抑制8例，主要为白细胞减少，胃肠道反应5例，主要为恶心、呕吐，但均为Ⅰ、Ⅱ度，经对症处理后缓解，脱发3例，无肝、肾功能损害。

2.3 局部并发症2组患者经治疗后观察，所有手术切口均为Ⅰ期愈合，2组并发症发生情况比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 术后并发症发生情况n

3 讨论

卵巢癌就诊时多已是中晚期，约80%的患者在首次治疗后不同时间段出现复发和转移，致死亡率居妇科恶性肿瘤的首位，其中Ⅲ期卵巢癌满意细胞减灭术者5 a生存率为30% ～40%，未满意切除者仅为5%［1］。中晚期的卵巢癌患者手术时大多肿瘤已突破包膜，即使经过理想的肿瘤细胞减灭术，腹腔内脱落或游离肿瘤细胞阳性率仍可达20% ～80%［2］。其主要原因包括：1）肿瘤细胞穿透浆膜向腹盆腔内脱落及种植；2）手术过程中含有肿瘤细胞的血液淋巴液溢入腹盆腔；3）手术解剖区域内腹膜完整性被破坏，结缔组织裸露，纤维素样物质渗出、凝固，为肿瘤细胞的种植、增殖提供了理想的场所。清除腹盆腔内游离肿瘤细胞及残存的微小癌灶是预防肿瘤腹盆腔内复发和转移的关键环节［3-4］。术中化疗是减少这些残存的肿瘤细胞种植、减少局部复发和远处转移的有效方法［5］。卵巢癌腹腔内早期复发是影响患者生存率的主要因素［6］。卵巢癌术后需要常规化疗，但是腹腔内残留肿瘤细胞依靠腹腔液营养而非血液供应，常规化疗因其严重的毒副反应，在局部达到有效的浓度是不可能的。腹腔化疗因此成为具有Ⅰ级循证医学证据的标准治疗之一。

腹腔化疗是一项选择性区域性治疗方法，具有特殊的药代动力学优势，腹腔内注入化疗药物后可在腹腔内有较高、恒定、持久的药物浓度，门静脉和肝脏组织中药物浓度也比较高，其理论基础是：1）大分子药物通过血浆腹膜屏障的扩散率低，等效药物的清除率亦较低，从而能在腹腔内保持长时间的药物浓度；2）抗肿瘤药物经毛细血管和淋巴管吸收后，经门静脉进入肝脏，可以杀伤转移至肝脏的肿瘤细胞；3）抗肿瘤药物进入肝脏后在肝脏内代谢成无毒的形式在进入体循环，故全身毒副反应较轻。腹腔灌注化疗的疗效取决于2个方面：AUC值，AUC值越高，越据优势；腹腔化疗起始时间，术后越早进行腹腔化疗，越有利于降低肿瘤细胞在腹腔内种植生长的活力；当原发病灶切除后，24 h后残留病灶就会迅速增长，1周后成为肉眼可见病灶，因腹腔化疗主要靠药物的渗透杀灭肿瘤细胞，外层杀灭后继续杀灭内层，故越早越好，通常认为1周内是进行腹腔化疗的最好时间。传统的腹腔化疗采用腹腔灌注，在临床上已使用于包括卵巢癌在内的多种肿瘤并取得较好的疗效［7-10］。但传统腹腔灌注化疗存在2大问题：高浓度药物对腹腔的毒副反应和药物作用持续时间较短。

氟尿嘧啶作为抗代谢药，通过抑制DNA的合成起到抗肿瘤，是一种作用于S期的细胞周期特异性药物，是治疗胃肠道肿瘤的常用药物之一，其主要毒副反应为骨髓抑制和胃肠道反应。由于其高效、低毒的优势亦成为腹腔灌注化疗的常用化疗药物之一。一方面，在保证腹腔给药安全性的前提下，普通氟尿嘧啶腹腔AUC与血浆AUC的比值为250∶1，药物浓度的比值为111～898∶1，保证了腹腔内的高浓度对肿瘤的杀灭作用，另一方面，进入腹腔的药物90%经门静脉入肝，在肝内60%～70%被分解为CO2和尿素，故即可杀伤肝脏转移性肿瘤细胞，又使全身毒副反应大大降低。但作为细胞周期特异性药物，只有长时间维持稳定的高药效浓度，才有利于杀死在腹腔内种植的肿瘤细胞，起到延缓术后复发和转移的作用。如何达到上述目标，提高腹腔化疗的疗效，成为国内外众多学者和临床医生关注的问题。动物及临床试验［11-13］表明，植入用氟尿嘧啶缓释剂其缓慢释放可持续15 d以上，在腹腔给药区维持了较长时间的较高的药物浓度，延长了药物与靶点的作用时间，提高了腹腔化疗的疗效。本组中，使用氟尿嘧啶缓释剂的患者术后腹腔引流液明显减少，提示近期疗效明显。

腹腔化疗的毒副反应主要表现在2个方面：全身性的，如骨髓抑制，胃肠道反应，及肝、肾功能损害等；局限性的，如化学性腹膜炎，粘连性肠梗阻，腹膜纤维化等，其发生与化疗药物本身、化疗药物的浓度及给药方式有关。氟尿嘧啶缓释剂采用氟尿嘧啶作原料，以L-聚乳糖为骨架，采用局部散播，保证了残留肿瘤局部长时间高浓度，增加了抗肿瘤效果，同时其仍具有腹腔灌注普通氟尿嘧啶的药代动力学优势，毒副反应轻。本组30例卵巢癌患者术中播撒药物没有发生严重的骨髓抑制和胃肠道反应，亦没有增加术后肠粘连、化学性腹膜炎、肠梗阻等的发生率，多数患者随访显示生活质量较术前有所提高，提示患者的耐受性良好，没有影响术后进一步的治疗。

综上所述，卵巢癌肿瘤减灭术中选用氟尿嘧啶缓释剂操作简单，不增加手术难度，能提高近期疗效，不增加毒副反应，安全可靠，由于研究有限，对于术中腹腔化疗能否减少术后腹腔化疗及远期效果如何，有待于进一步的研究与观察。

［1］ Heintz AP，Odicino F，Maisonneuve P，et al.Carcinoma of the ovary［J］.Int J Gynaecol Obstet，2003，83（Suppl 1）：135-166.

［2］ 张惜阴.临床妇科肿瘤学［M］.2版.上海：复旦大学出版社，2002：202-203.

［3］ 郝颂华，宋颖，杨玲竹.局部晚期宫颈癌53例新辅助化疗的疗效观察［J］.肿瘤基础与临床，2012，25（6）：501-503.

［4］ 陈军，尹浩然.腹腔化疗对胃癌细胞腹腔种植的影响［J］.肿瘤，1998，18（4）：264-266.

［5］ 王琛，杨少琴.30例中晚期卵巢癌术后化疗的疗效分析［J］.河南大学学报：医学版，2009，28（2）：145-146.

［6］ 杨海波，刘晓光，赵晓玲，等.晚期卵巢癌腹腔灌注化疗近期疗效观察［J］.吉林医学，2009，30（7）：654-655.

［7］ 于庆生，沈毅.腹腔化疗在胃肿瘤治疗中的应用研究进展［J］.中国中西医结合外科杂志，2006，12（4）：426-427.

［8］ 王强，汪郡平，王元和.腹腔内恶性肿瘤腹膜转移的治疗进展［J］.外科杂志，1996，1（4）：178-181.

［9］ 高金玲，陈加廷.卵巢癌术后腹腔化疗35例分析［J］.哈尔滨医药，2005，25（5）：23-25.

［10］周彦杰，陈亦乐，吴晓英.22例卵巢癌术中行腹腔热灌注化疗其游离癌细胞变化的观察［J］.中国肿瘤临床，2004，31（17）：965-967.

［11］殷保兵，马宝金，陈进宏，等.大肠癌术中腹腔植入氟尿嘧啶植入剂的临床观察［J］.中国临床医学，2006，13（5）：767-768.

［12］徐子猷，陈纪岳，郁韵秋，等.埋入5-氟尿嘧啶植入剂后家兔血清及肌肉组织中药物浓度的测定［J］.中国临床药学杂志，1997，6（2）：18-20.

［13］梅魁敏，秦叔逵，殷晓进，等.不同剂量氟尿嘧啶缓释植入剂腹腔给药治疗H22小鼠腹水瘤疗效的实验研究［J］.临床肿瘤学杂志，2011，16（5）；389-392.

Clinical Study of Intraperitoneal Interstitial Implant with Sustained-releasing Fluorouracil During Operation for Patients with Ovarian Cancer

Xu Meihua，Liu Rong，Zhang Yu
（Department of Gynecologic Oncology，Nantong Tumor Hospital，Nantong 226361，China）

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of intraperitoneal interstitial implant with sustained-releasing fluorouracil for patients with ovarian cancer.MethodsSixty patients with ovarian cancer were randomly divided into the treatment group（30 patients）and the control group（30 patients）.Both the two groups

conventional surgery，and the sustained-releasing fluorouracil was added to the treatment group.The complication and the drainage volume during a week after operation were compared between the two groups，and the toxicities were observed.ResultsCompared with the control group，the drainage volume during 3 to 7 days after operation of the treatment group was obviously lower（P＜0.05），and the complication was similar（P＞0.05）.The toxicities of the two groups were tolerated，and the surgical incision healed well.ConclusionIntraperitoneal interstitialimplant with sustained-release fluorouracil during operation is handy，safe and effective for patients with ovarian cancer.

fluorouracil；ovarian cancer；surgery

10.3969/j.issn.1673-5412.2014.03.022

R737.31；R730.53

A

1673-5412（2014）03-0245-03

2013-06-09）

徐美华（1971-），女，学士，副主任医师，主要从事妇科肿瘤的诊断与治疗工作。F-mail：xmh.6@163.com

刘蓉（1964-），女，学士，主任医师，主要从事妇科肿瘤的诊断与治疗工作。F-mail：rong64@163.com